Cellular and molecular targets of silibinin, a natural flavonoid, in colorectal cancer prevention and therapy

par Henriette Kauntz

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Francis Raul.

Le président du jury était Marie-Paule Vasson.

Le jury était composé de Christian Muller.

Les rapporteurs étaient Dominique Delmas.

  • Titre traduit

    Cibles cellulaires et moléculaires de la silybine, un flavonoïde naturel, dans la prévention et la thérapie du cancer colorectal


  • Résumé

    Le cancer colorectal est la deuxième cause de mortalité due au cancer en Europe et aux États-Unis. Etant donné l’efficacité limitée et la toxicité élevée des agents de chimiothérapie, de nouvelles approches sont nécessaires. Le flavanolignane silybine représente le principal constituant actif du chardon-marie (Silybum marianum). Les mécanismes moléculaires des propriétés anticancéreuses de la silybine ont été étudiés dans un modèle cellulaire de progression du cancer colorectal humain : les cellules SW480 issues d’un adénocarcinome, et leurs dérivées métastatiques les cellules SW620. Les effets chimiopréventifs de la silybine ont été étudiés dans un modèle de cancérogenèse colique induite par l’azoxyméthane chez le rat. La silybine induit une mort apoptotique avec activation de la caspase-3 dans les deux lignées. L’expression des récepteurs de mort TRAIL est augmentée, et la caspase-8 activée. Le potentiel mitochondrial est perturbé provoquant une libération du cytochrome c et une activation de la caspase-9. En plus de l’activation des voies apoptotiques extrinsèque et intrinsèque la silybine induit une réponse autophagique. La combinaison de la silybine et de TRAIL, un agent anti-cancéreux prometteur, provoque une mort cellulaire synergique dans les deux lignées. Un effet synergique est aussi observé avec la combinaison de la silybine et des inhibiteurs des histones déacétylases (HDAC) : TSA et SAHA. Dans le modèle chez le rat, la silybine réduit de 50% le nombre des lésions prénéoplasiques. En conclusion, la silybine est un agent naturel intéressant pour la prévention du cancer colorectal et dans le cadre d’une combinaison avec TRAIL/des inhibiteurs d’HDACs.


  • Résumé

    Colorectal cancer (CRC) is the second most common cause for cancer-related deaths in Europe and in the USA. Because of the limited efficacy and considerable toxicity of chemotherapeutic agents, new approaches are needed. The hepatoprotective flavonolignan silibinin is the major biologically active compound of the milk thistle (Silybum marianum).The molecular mechanisms of the anticancer properties of silibinin in CRC were studied in an in vitro model of cancer progression consisting of the adenocarcinoma cell line SW480 and its derived metastatic cell line SW620. Its chemopreventive effects were assessed in an in vivo model of azoxymethane-induced colon carcinogenesis in the rat. Silibinin induced apoptotic cell death with activation of caspase-3 in both cell lines. The expression of death receptors was upregulated, and caspase-8 was activated. The potential of the mitochondrial membrane was perturbed permitting the release of cytochrome c and the activation of caspase-9. Besides the activation of the extrinsic and the intrinsic apoptotic pathway, silibinin induced an autophagic response. Combination of silibinin and TRAIL, a promising anticancer agent selectively inducing apoptosis in cancer cells, induced synergistic cell death in both cell lines. Synergy in cell death induction was also observed by the combination of silibinin and the histone deacetylase (HDAC) inhibitors TSA and SAHA. In the preclinical model in the rat, silibinin administration was able to reduce by half the number of preneoplastic lesions present in the colon. In conclusion, silibinin is a promising natural agent for colon cancer chemoprevention and for combination therapy with TRAIL/HDAC inhibitors.


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