Mécanismes physiopathologies de la dégénérescence rétinienne dans le syndrome de Bardet-Biedl

par Anaïs Mockel

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Hélène Dollfus.

Soutenue le 13-09-2012

à Strasbourg , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg) , en partenariat avec Laboratoire de génétique médicale (Strasbourg) (équipe de recherche) .

Le président du jury était Josseline Kaplan.

Le jury était composé de David Hicks.

Les rapporteurs étaient Jean-Michel Rozet, Serge Amselem.


  • Résumé

    Le syndrome de Bardet-Biedl (BBS) est considéré comme l’une des causes les plus fréquentes de rétinopathie pigmentaire dite syndromique. Il a été démontré une connexion entre les protéines BBS et les structures du cil primaire. Le cil primaire est un organelle formé par une fine évagination de la membrane plasmique soutenu par une ossature de microtubules. Dans la rétine, le photorécepteur (PR) est une cellule ciliaire composée d’un segment interne et d’un segment externe reliés par un cil primaire modifié. Au cours de ce travail, nous avons mis en évidence que le stress du réticulum endoplasmique est à l’origine du processus apoptotique car un défaut ciliaire dans le PR entraine l’accumulation de protéines dans le segment interne et déclenche une réponse au stress cellulaire appelé unfolded protein response. Nous avons développé un traitement pharmacologique modulant ce stress cellulaire afin de ralentir l’apoptose des PR dans un modèle murin BBS. Cette approche pharmacologique a montré son efficacité dans le maintien et la fonctionnalité des PR. Elle pourrait potentiellement être applicable à d’autres ciliopathies rétiniennes.

  • Titre traduit

    Physiopathological mechanisms of retinal degeneration in the Bardet-Biedl syndrom


  • Résumé

    Bardet-Biedl syndrome (BBS) is one of the most frequent cause of syndromic retinitis pigmentosa. BBS proteins are related to primary cilium structure and function. The primary cilium is microtubule-based antenna-like structure at the surface of the cell. In the retina, the photoreceptor (PR) is a ciliated cell composed of an inner and an outer segment linked by a modified primary cilium. In this study, we demonstrated that endoplasmic reticulum stress induces unfolded protein response due to protein accumulation in the inner segment in case of ciliary defect in the PR leading to apoptosis. We designed a pharmacological treatment to alleviate PR apoptosis in a BBS mouse model. This pharmacological approach was efficient to protect PR from apoptosis and maintain their functionality. This treatment could be applicable to others retinal ciliopathies.

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