Effet des facteurs sécrétés par les cellules sénescentes sur la transformation néoplastique et la sensibilisation à TRAIL

par Jelena Vjetrovic

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Hinrich Gronemeyer.

Le président du jury était Susan Chan.

Les rapporteurs étaient Clemens Schmitt, Olivier Bischof.


  • Résumé

    Malgré la complexité du processus de transformation, plusieurs systèmes modèles ont été développés dans lesquels les cellules normales se transforment d'une manière progressive par l'introduction d’éléments génétique. Ici, seules les cellules transformées rentrent en apoptose induite par TRAIL. Comme le milieu des cellules sénescentes a déjà été impliqué dans certaines caractéristiques tumorales (la prolifération, l'invasion et d'autres), notre objectif était d'évaluer soneffet potentiel sur l'acquisition de la sensibilité à TRAIL. Lorsque toutes les cellules de ce système de transformation sont incubés avec le milieu conditionné de cellules sénescentes (CMS) la sensibilisation à TRAIL a été observée dans les cellules pré-transformées mais pas dans les cellules immortalisées ou normales. Ainsi, nous avons conclu que les différentes étapes de la transformation fournissent un contexte cellulaire et moléculaire particulier qui agit en synergie avec le CMS afin de promouvoir la sensibilisation à TRAIL. Ces observations mettent l'accent sur le rôle spécifique descellules sénescentes et leur phénotype sécrétoire. Nous avons ensuite étudié les mécanismes activés dans les cellules pré-transformées par le CMS et responsables de leur sensibilisation à TRAIL. Nos résultats suggèrent un rôle clé de l'axe Myc-FLIPL dans la signalisation activée par le CMS.

  • Titre traduit

    Effect of senescent secreted factors on neoplastic transformation and sensitization to TRAIL


  • Résumé

    Despite the complexity of the transformation process, several model systems have been developed in which normal cells are transformed in a step-wise manner by introduction of genetic elements (telomerase, SV40ER viral genes and oncogenes). In this system, only the transformed cells go into TRAIL-induced apoptosis. As senescent-secreted factors have already been involved in promoting some of the tumor characteristics (proliferation, invasion and others), our objective was to assess its potential effect on the acquisition of sensitivity to TRAIL. When all the cells of the transformation system were incubated with conditioned medium of senescent cells (CMS) the sensitization to TRAIL was observed only in the pre-transformed, but never in normal or immortalized cells. Thus, we concluded that the different steps of transformation provide a cellular and molecular context that acts in synergy with the CMS to promote TRAIL sensitivity. These observations emphasize the specific role of senescent cells and their secretory phenotype. We then studied the mechanisms activated inthe pre-transformed cells by the CMS, responsible for their sensitization to TRAIL. Our results suggest a key role of the Myc-FLIPL axis in signaling activated by the CMS.


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