Développement d'immunothérapies du carcinome hépatocellulaire et de l'infection par le virus de l'hépatite C

par Céline Leboeuf

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Éric Robinet.

Soutenue le 05-03-2012

à Strasbourg , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg) , en partenariat avec Interactions virus-hôte et maladies hépatiques (Strasbourg) (équipe de recherche) .

Le jury était composé de Sylvie Fournel, Pierre Tiberghien.

Les rapporteurs étaient Sylvie Fournel, Els Verhoeyen.


  • Résumé

    Le virus de l’hépatite C (VHC) est une des causes majeures de carcinome hépatocellulaire (CHC), dont les traitements ont une efficacité modéré. La transplantation hépatique (TH) est l’option thérapeutique de choix mais est limitée, chez les patients chroniquement infectés par le VHC, par une réinfection systématique du greffon. Nous proposons d’utiliser des lymphocytes génétiquement modifiés (LGM) issus de donneurs sains qui ont fait leurs preuves pour le traitement d’hémopathies malignes et qui,exprimant un gène suicide, peuvent être éliminés en cas d’effets secondaires. Nous montrons maintenant que ces LGM présentent d’une part une activité anti-tumorale vis-à-vis du CHC, et d’autre part un effet anti-viral envers le VHC. L’objectif est la création d’une banque de LGM allogéniques prêts-à-l’emploi, avec des avantages en termes de coût, de logistique et de disponibilité immédiate par rapport aux approches classiques d’immunothérapies, autologues pour la plupart. Parallèlement, nous avons étudié in vivo l’effet anti-viral d’un anticorps monoclonal anti-claudin-1 dirigé contre un co-récepteur duVHC et inhibant l’entrée du VHC dans les hépatocytes humains. Grâce à un modèle d’infection par VHC de souris présentant un foie chimérique humanisé, nous montrons que cet anticorps permet de prévenir efficacement l’infection par le VHC. Nos résultats apportent les preuves de concept de l’utilisation de deux produits, anticorps anti-claudin-1 et LGM, pour la prévention de la réinfection du greffon hépatique par le VHC, les LGM pouvant également être envisagés en association avec les thérapies actuelles du CHC.

  • Titre traduit

    Immunotherapies of hepatocellular carcinoma and hepatitis C virus infection


  • Résumé

    The hepatitis C virus (HCV) is a major cause of hepatocellular carcinoma (HCC),whose treatments are of limited efficacy. The liver transplantation (LT) is the optimal therapy but is limited by a very rapid and universal HCV reinfection of the liver graft. We propose to use healthy donor-derived suicide gene modified lymphocytes (GML), known to be efficient for the treatment of hematological malignancies and that can be eliminated in case of adverse events. We show now that GML have a strong anti-tumoral activity against HCC and an anti-viral effect on HCV. Our objective is to create a bank of ready for-use allogeneic GML which could have numerous advantages in terms of costs,logistics and immediate availability, as compared with autologous immunotherapies. In parallel, we have studied the in vivo anti-viral effect of a monoclonal antibody (mAb) directed against an HCV coreceptor, claudin-1, inhibiting HCV entry in human hepatocytes. Using a human liver-chimeric mouse model of HCV infection, we show that this mAb can efficiently prevent HCV infection in vivo. Our results provide the proofs of concept that these two products, anti-claudin-1 mAb and GML, could be used for the prevention of liver graft HCV reinfection, while GML could further be used for the treatment of HCC, in combination with current HCC therapies


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