Synthèse de motifs "2-méthyl-1,3-aminoalcools" par réaction de type Reformatsky asymétrique : vers la synthèse totale du (+)-triènomycinol

par Marie Barbarotto

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Françoise Colobert.

Soutenue le 01-06-2012

à Strasbourg , dans le cadre de École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg) , en partenariat avec Institut de chimie (Strasbourg) (équipe de recherche) .

Le président du jury était Jean Suffert.

Les rapporteurs étaient Janick Ardisson, Stéphane Quideau.


  • Résumé

    Ce travail de thèse porte dans une première partie sur le développement d’une réaction de type Reformatsky asymétrique appliquée à la synthèse de motifs « 2-méthyl-1,3-aminoalcools » syn, syn et syn, anti. Cette réaction met à l’honneur la chimie des sulfoxydes chiraux dont la présence sur le substrat permet de construire trois centres asymétriques contigus. En effet, dans une première étape, une réaction de type Reformatsy entre un précurseur chiral, un γ-bromo-β-cétosulfoxyde et différentes imines permet de former les deux premiers centres asymétriques. La sélectivité favorise de composé syn. Cette réaction est très sélective avec des sélectivités syn/anti allant jusqu’à 100/0. Ensuite, une réduction diastéréosélective des β-cétosulfoxydes obtenus à l’issue de la réaction de Reformatsky permet de former le troisième centre asymétrique avec une diastéréosélectivité totale. Ainsi, l’utilisation du DIBAL-H seul permet d’obtenir l’aminoalcool 1,3-syn alors que l’utilisation du système DIBAL-H/Yb(OTf)3 permet d’accéder à l’aminoalcool 1,3-anti avec dans les deux cas une diastéréosélectivité totale pour cette étape de réduction.Dans une deuxième partie, ce travail de thèse présente des avancées vers la synthèse totale du (+)-triènomycinol, une molécule naturelle à forte activité cytotoxique. Il s’agit d’un macrolactame à 21 chaînons comportant une partie triènique, une liaison peptidique, une stéréotriade syn, anti et un centre asymétrique isolé. La stratégie proposée consiste à construire tous les centres asymétriques en utilisant la chimie des sulfoxydes chiraux. En effet, la stéréotriade a été construite en utilisant la réaction dévloppée dans la première partie, à savoir une réaction de type Reformatsky asymétrique couplée à une réduction diastéréosélective à l’aide du système DIBAL-H/Yb(OTf)3. Le centre stéréogène isolé a lui aussi été construit grâce à la chimie des sulfoxydes chiraux, par réduction diastéréosélective d’un β-cétosulfoxyde à l’aide de DIBAL-H. Cette molécule a été découpée en deux fragments, un fragments « ouest » et un fragment « est » qui ont été couplés. De nombreuses étapes ont au préalable été mises au point sur un composé modèle. Par manque de temps et de matière, la synthèse totale du (+)-triènomycinol n’a pu être achevée.

  • Titre traduit

    Synthesis of "2-methyl-1,3-aminoalcohol" moieties via an asymmetric Reformatsky type reaction : towards the total synthesis of (+)-trienomycinol


  • Résumé

    In a first part, the aim of this PhD thesis was to develop an asymmetric Reformatsky type reaction for the synthesis of “2-methyl-1,3aminoalcohol” moieties. This reaction is based on the chemistry of chiral sulfoxides. Indeed, in a first step, an asymmetric Reformatsky type reaction between a γ-bromo-β-ketosulfoxide and different imines allows us to build two contiguous stereogenic centers. This reaction is very selective with a syn/anti selectivity reaching up to 100/0. In a second step, the β-ketosulfoxides obtained after the Reformatsky-type reaction were diastereoselectively reduced using either DIBAL-H or the system DIBAL-H/Yb(OTf)3 to afford the third stereogenic center with a total diastereoselectivity. To sum up, the use of DIBAL-H allowed us to obtain the aminoalcohol 1,3-syn, whereas the use of the system DIBAL-H/Yb(OTf)3 allowed us to synthesize the aminoalcohol 1,3-anti with a perfect diastereoselectivity in both cases.In a second part, this PhD thesis focused on the total synthesis of natural cytotoxic molecule, (+)-trienomycinol. This molecule is a macrolactam containing a syn, anti stereotriad, an isolated stereogenic center and a trienic unit. The proposed strategy was based on the use of chiral sulfoxides. The stereostriad was built using the strategy developed in the first part, the asymmetric Reformatsky reaction followed by a diastereoselective reduction with the system DIBAL-H/Yb(OTf)3. The isolated stereocenter was obtained by diastereoselective reduction of a β-ketosulfoxide with DIBAL-H. This molecule was divided into two parts: the “west” part and the “east” part which were coupled together. Many steps were first optimized on a model compound. Due to a lack of time and quantity, the total synthesis of (+)-trienomycinol could not be achieved.


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