Study of marrow microenvironment and focal adherences in myelodysplastic syndromes and leukemias

par Carmen Mariana Robu

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Lydia Campos et de Eugen Carasevici.

Le président du jury était Béatrice Ioan.

Le jury était composé de Marc Gabriel Berger, Victor Cristea, Minodora Dobreanu, Denis Guyotat.

  • Titre traduit

    Étude du microenvironnement médullaire et des complexes d’adhérence focale dans le myélodysplasies et leucémies


  • Résumé

    Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont considérés comme des maladies clonales des cellules souches hématopoïétiques (CSH). Le microenvironnement joue un rôle important par ses contacts direct avec les cellules progénitrices hématopoïétiques (CPH). Notre objectif était d'évaluer les défauts de croissance des cellules stromales mésenchymateuses (CSM) dans les MDS, d’explorer les molécules d’adhérence impliquées, et d'effectuer des corrélations avec leurs dysfonctionnements de croissance et les anomalies des CPH. Les CSM de MDS sont intrinsèquement pathologiques, montrant une baisse continue de la prolifération pendant 14 jours de culture et une capacité clonogénique réduite. Ces anomalies sont corrélés à une diminution des molécules d'adhérence CD44 et CD49e. Par ailleurs, le potentiel clonogénique des CPH est contrôlé par des mécanismes d'adhérence dépendant du stroma, CD49e pouvant être une des molécules impliquées. L’analyse en immunofluorescence des protéines d'adhérence focale (FA), paxilline et pFAK [Y397], et des deux protéines régulatrices, HSP90αβ et p130CAS permet l'identification d’anomalies qualitatives et quantitatives. Une expression accrue de paxilline, pFAK et HSP90αβ et leur forte co-localisation nucléaire dans les CSM d'anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB) sont corrélées avec un avantage prolifératif et un impact négatif sur la capacité clonogénique de CPH. Ces résultats ouvrent des possibilités intéressantes : la signalisation via les protéines FA pourrait être impliquée dans les interactions HPC-MSC ; par ailleurs, FAK étant une protéine cliente d’HSP90, les inhibiteurs d’HSP90 sont une potentielle thérapie adjuvante dans les myélodysplasies


  • Résumé

    Myelodysplastic syndromes (MDS) are regarded as clonal disorders of haematopoietic stem cells (HSC). Recent evidence demonstrates that stromal microenvironment, in addition to HSC defects, plays a particular role via its direct contact with haematopoietic precursor cells (HPC). This thesis aims at evaluating the putative growth deficiencies of mesenchymal stromal cells (MSC) from MDS individuals compared with normal controls, exploring their adhesion profile, assessing the adhesion process-involved molecular substrates, and establishing correlations with their growth patterns and HPC dysfunctions. Functional assays revealed that MSC from MDS are intrinsically pathological, show a continuous decline of proliferation over a 14-day culture and a reduced clonogenic capacity in the absence of signals from HPC. MSC growth defects significantly correlate with decreased CD44 and CD49e expression. Moreover, stroma-dependent adhesion mechanisms control HPC clonogenic potential and CD49e might be one of the molecules involved in this process. Qualitative and quantitative abnormalities of focal adhesion (FA) proteins paxillin and pFAK [Y397] and of two regulatory proteins, HSP90αβ and p130CAS were identified via immunofluorescence analysis. Paxillin, pFAK [Y397] and HSP90αβ increased expression, besides its stronger nuclear colocalization in MSC from RAEB correlates with a consistent proliferative advantage and has a negative impact on HPC clonogenic capacity. These results open interesting opportunities, e.g. HPC-to-MSC interactions involve FA proteins signalling, and, as FAK is an HSP90αβ-client protein, it may enhance the utility of HSP90αβ inhibitors as adjuvant therapy in MDS


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