Rôle physiopathologique de la surexpression des molécules du CMH-I dans le muscle

par Manuel Freret

Thèse de doctorat en Sciences : Biologie cellulaire

Sous la direction de Olivier Boyer.

Le président du jury était François Tron.

Le jury était composé de Olivier Benveniste, Pascal Cosette, Philippe Marin.


  • Résumé

    Les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe (CMH-l) sont exprimées de façon ubiquitaire à l'exception de quelques tissus, comme le muscle. En plus de l'inflammation, la ré-expression du CMH-1 est une caractéristique des myopathies inflammatoires, incluant la polymyosite (PM), la dermatomyosite (DM) et la myosite à inclusions (Ml) dont la pathogenèse n'est pas encore totalement élucidée. Outre la présentation de peptides antigéniques aux lymphocytes T CD8+, les molécules du CMH-1 pourraient également avoir un rôle pathogénique direct dont les effets sont encore mal connus. Lors de ce travail de thèse, nous avons étudié comment les molécules du CMH-I pourraient exercer un effet pathogénique sur les cellules musculaires. Nous avons donc croisé des souris pouvant surexprimer, de façon inductible, les molécules du CMH-1 spécifiquement dans le muscle squelettique avec des souris de fond immuno-déficient Rag2-/-. Le développement d'une myopathie à été analysé cliniquement et histologiquement. Le protéome musculaire a été étudié par une méthode de spectrométrie de masse en ultra-haute résolution. Malgré l'absence de système immunitaire adaptatif, les souris ont développé une grave myopathie associée à une accumulation intracellulaire de CMH-I. Les analyses protéomiques et moléculaires ont révélé une diminution de protéines essentielles pour la fonction musculaire ainsi que l'activation de la voie UPR (unfolded protein response) et de l'autophagie, en réponse à un stress du réticulum endoplasmique (RE). La présence de vacuoles bordées et d'agrégats protéiques intracellulaires dans les myofibres des souris malades rappellent des caractéristiques de la Ml chez l'Homme. En conséquence, nous avons montré que, en plus de leur ré-expression membranaire, les molécules du CMH-1 s'accumulent à l'intérieur des fibres musculaires de patients atteints de Mi et que l'UPR et l'autophagie étaient activées de façon dépendante du niveau d'accumulation du CMH-I. Ainsi, nous avons montré que dans des cellules n'exprimant pas physiologiquement le CMH-I telles que les myofibres, la ré-expresison de ces molécules excerce un effet physlopathologique direct, par l'activation de l'UPR et de l'autophagie, indépendamment de sa fonction immunologique. En outre, l'accumulation intracellulaire de CMH-I dans les fibres musculaires peut participer à la perpétuation de la maladie par le déclenchement du stress du RE, qui contribuerait majoritairement à la pathogenèse des Ml.


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Major histocompatibility complex class I (MHC-I) molecules are considered as ubiquitously expressed although it is not the case for muscle fibers. Upon inflammation, re-expression of MHC-I is a hallmark of inflammatory, including polymyositis (PM), dermatomyositis (DM) and inclusion body myositis (IBM) whose pathogenesis remains elusive. Besides presenting antigenic peptides to CD8+ T cells, MHC-I may also possibly exert non-immunological pathogenic, yet poorly understood effects. We investigated herein if and how MHC-I could be pathogenic on muscle cells. We bred mice in which over-expression of transgenic MHC-I can be induced specifically in skeletal muscle to a Rag2-1 immuno-deficient background. The development of a myopathy was analyzed clinically and histologically. The muscle proteome was determined using ultrahigh resolution mass analysis. Despite the absence of adaptive immune system, mice developed a very severe myopathy associated with cytoplasmic accumulation of MHC-l. Extensive proteomic and molecular analyses revealed a decrease in proteins essential for muscle function and the activation of the unfolded protein response (UPR) and autophagy in response to endoplasmic reticulum (ER) stress. The presence of rimmed vacuoles and intracellular protein aggregates in myofibers of diseased mice were reminiscent of IBM in humans. Accordingly, we showed that, in addition to their surface re-expression, MHC-I molecules also accumulated intracellularly in IBM muscle and that UPR and autophagy were similarly triggered in a fashion that was dependent on the level of MHC-I accumulation. In cells such as myofibers that do not physiologically express MHC-1, re-expression of these molecules exerts a direct pathogenic effect through UPR induction and autophagy, that we now unambiguously show to be independent of its immune function. Also, MHC-I accumulation in myofibers of IBM patients may participate to perpetuation of the disease by triggering ER stress that would be a major pathophysiological contributor to IBM.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (198 f.)
  • Annexes : Bibliogr. 133-151

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  • Bibliothèque : Université de Rouen. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : THD 12.07
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