Les VIH-1 du groupe O : polymorphisme génétique naturel des régions cibles des antirétroviraux, évolution sous pression thérapeutique et réponse virologique

par Agnès Depatureaux

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Jean-Christophe Plantier.

Soutenue en 2012

à Rouen .


  • Résumé

    Les VIH-1 de groupe 0 (VIH-0) sont caractérisés par une forte diversité génétique par rapport aux VIH-1 de groupe M (V1H-M) et sont divisés en trois clades (A à C). Nous avons décrit ici le polymorphisme naturel génétique de virus provenant de patients identifiés en France et au Cameroun, puis étudié les conséquences sur l'interprétation génotypique et phénotypique de la résistance aux antirétroviraux (ARV), la phylogénie, l'émergence de mutations et la réponse immuno-virologique sous traitement. Nous avons observé un polymorphisme marqué dans les régions de la protéase (PR), transcriptase inverse (Ti), intégrase et gp41. La présence de mutations sur les sites de résistance aux ARV entraine, selon les algorithmes d'interprétation (H1Vdb, ANRS et REGA), validés pour les VIH-M, une résistance génotypique ou une sensibilité intermédiaire aux Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la TI, à 3 inhibiteurs de la PR (saquinavir, neifinavir, tipranavir) et à l'enfuvirtide (T20). L'analyse phylogénétique a montré que Y181C était une mutation signature du clade A. Nous avons démontré que la présence d'une mutation signature des VIH-0 (N420) sur la gp41, conférant la résistance génotypique au T20, n'entraine pas de résistance phénotypique. L'étude de l'émergence des mutations sous ARV a montré qu'il existait des mutations spécifiques du VIH-0, dont les principales sont la L210D sur la TI et la 151 sur la PR. L'étude de la réponse immuno-virologique de patients a montré que le succès virologique était possible, en particulier avec les nouveaux ARV. Ainsi, de nouvelles questions sont soulevées sur les mécanismes de résistance du VIH-0 nécessitant d'autres études phénotypiques et cliniques.


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    HIV 1 group 0 (HIV-0) is characterized by a high genetic diversity with regard to HIV 1 group M (HIV-M) and is divided into three clades (A to C). We described here the genetic natural polymorphism of virus resulting from patients identified in France and in Cameroon, then studied the consequences on the interpretation of genotypic and phenotypic resistance to antiretrovirals (ARV), phylogenetic analysis, emergence of mutations and the immunological and virological responses under treatment. We observed a high polymorphism in the ARV target-regions of protease (PR), Reverse Transcriptase (RT), integrase and gp41. According to HIV-M validated-resistance algorithms (H1Vdb, ANRS and REGA), presence of mutations on ARV resistance associated-positions leads to a genotypic resistance or an intermediate susceptibility to the Non Nucleoside RT Inhibitors, to three PR inhibitors (saquinavir, nelfinavir, tipranavir) and to enfuvirtide (T20). Phylogenetic analysis showed that Y181C was a clade A signature mutation. We demonstrated that the presence of HIV-0 signature mutation (N42D) in gp41, conferring the genotypic resistance to T20, did not lead to phenotypic resistance. The study of emergence of genotypic resistance under ARV showed HIV-0 specific mutations, mainly 1_210D on the TI and the 151 on PR. The study of the immunological and virological responses of patients showed that a virological success was achieved, in particular with the new ARV. So, new questions are raised on the mechanisms of resistance of HIV 0 requiring other phenotypical and clinical studies.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (222-[66] f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f.138-154

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  • Cote : THD 12.01
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  • Cote : 12/ROUE/R001
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