Perturbateurs endocriniens et fonction testiculaire de l'homme adulte : effets des phtalates, du paracétamol, et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens

par Océane Albert

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Bernard Jégou et de Alain Legrand.

Soutenue en 2012

à Rennes 1.


  • Résumé

    Ces deux dernières décennies ont été marquées par deux alarmants constats quant à la fonction reproductive humaine. Le premier concerne l'existence dans l'environnement de nombreux xénobiotiques issus de pollutions industrielles capables de perturber le système hormonal, appelés perturbateurs endocriniens. Le second montre une altération séculaire de la fonction de reproduction masculine. Mises en relation, ces observations ont conduit de nombreux scientifiques à rechercher dans l'environnement des polluants permettant d'expliquer au moins en partie cette déterioration. En dehors des études épidémiologiques, l'évaluation des effets de potentiels perturbateurs endocriniens (PE) chez l'homme revêt une extrême complexité. Si les études d'exposition de modèles animaux in vivo ont permis de faire des avancées considérables dans l'élucidation de leurs effets physiologiques et de leurs mécanismes d'action, les nombreuses disparités observées entre espèces limitent considérablement toute extrapolation à l'homme. La dépendance de ces effets à l'âge, la dose et le temps d'exposition achèvent de compliquer l'interprétation de ces phénomènes. C'est la raison pour laquelle nous avons mis au point au laboratoire un système reposant sur l'association de deux modèles de cultures in vitro permettant d'évaluer les effets directs de potentiels PE. Le premier repose sur la culture organotypique d'explants testiculaires humains adultes, et le second sur l'utilisation d'une lignée cellulaire cortico-surrénalienne humaine. Nous avons dans un premier temps appliqué ce système à l'exploration des effets du  di-(2-éthylhexyl) phtalate (DEHP) et de son premier métabolite le mono-(2-éthylhexyl) phtalate (MEHP), deux plastifiants industriels pouvant être libérés dans l'environnement depuis leurs multiples supports (jouets, films alimentaires, dispositifs médicaux). Si leur potentiel anti-androgénique a déjà été démontré dans de nombreux modèles animaux, aucune étude n'avait jusqu'alors exploré les conséquences d'une exposition au DEHP et au MEHP chez l'homme adulte. Ces travaux de thèse donnent la première preuve de concept directe que les phtalates peuvent altérer la stéroïdogenèse humaine, et ce à des concentrations comparables aux expositions actives évaluées par de récentes études épidémiologiques. Ils fournissent également des informations sur les capacités métaboliques du testicule, qui s'est révélé capable de biotransformer ces xénobiotiques. Nous avons également analysé les effets du paracétamol et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens sur la fonction testiculaire de l'homme adulte. Ces antalgiques ont en effet été récemment pointés du doigt dans l'augmentation du facteur de risque de survenue de cryptorchidies. Ils ciblent par ailleurs les cyclooxygénases (COX), dont on a montré qu'elles pouvaient constituer une cible privilégiée des plusieurs PE. Nous avons ainsi évalué les effets du paracétamol, de l'aspirine et de l'indométacine sur des marqueurs de la fonction testiculaire, et pu montrer que ces derniers perturbent les équilibres hormonaux testiculaires indépendamment de l'inhibition des COX.

  • Titre traduit

    Endocrine disruptors and human adult testicular function : effects of phtalates, paracetamol and non steroidal anti-inflammatory drugs


  • Résumé

    These last two decades, reproductive biologists have lifted the veil on two major phenomena affecting human reproduction: first, the fact that environmental contaminants may disturb the refined hormonal homeostasis of the body – referred to as endocrine disruption – and second, a secular alteration of the male reproductive system – which gave birth to the concept of Testicular Dysgenesis Syndrome. Taken together, these observations led the specialists to look for environmental pollutants that could exert disrupting effects on reproduction, trying to give part of the answers on the secular degradation of male reproductive function. Apart from epidemiological studies, the assessment of the reproductive effects of potential endocrine disruptors (EDs) encounters many obstacles. Indeed, if animal in vivo studies allow making considerable advances in the determination of the consequences of an exposure to EDs, strong species discrepancies make them hardly applicable to humans. Moreover, the accumulation of somewhat contradictory in vivo exposure data, depending on age, timing and dosage considerations, further puzzles the reprotoxicologists, stressing the need for direct proofs. Within this context, we developed models that would tackle the issue of direct effects of potential EDs on the human adult testicular function. We used the combination of two in vitro approaches: a human adult testis explants organotypic culture (named TEXAS out of Testis EXplants ASsay), and the human adrenocortical NCI-H295R cell line (named CELIAS out of CEll LIne Assay). We first applied our system to the exploration of the effects of di-(2-ehtylhexyl) phthalate (DEHP) and its primary metabolite mono-(2-ethylhexyl) phthalate (MEHP). These widely used plasticizers can leach from their innumerable supports (among which toys, food packaging, medical tubing and devices) to the environment, engendering extensive human exposure. Our experiments gave the first direct proof of concept that phthalate esters can alter human steroidogenesis. The active concentrations of phthalates which alter testosterone production appear to be within the range of concentrations found in men in recent epidemiological studies associating exposure to phthalates and impairment of androgenic status. This study also gave the first demonstration of the metabolic abilities of the human adult testis, which turned out to be able to biotransform both DEHP and MEHP. Our second project aimed at exploring the direct impact of mild analgesics on the adult testis physiology. Indeed, those highly consumed drugs have recently been shown to be a risk factor for the appearance of cryptorchidism in newborn boys. Furthermore, their ability to inhibit cyclooxygenases makes them specific inhibitors of the prostaglandin system, which has recently been shown to be a potential target of many putative endocrine disruptors. We therefore investigated the effects of paracetamol, aspirin and indomethacin on classic testicular functions markers - such as testosterone, insulin-like factor 3 (INSL3) or inhibin b – and on prostaglandins, to define their link with steroidogenesis in COX-disruptive conditions. Mild analgesics turned out to disrupt testicular hormonal balances and prostaglandin synthesis. The latter was disrupted unrelatedly to testosterone production.  

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Informations

  • Détails : 1 vol. (277 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 243-277

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  • Bibliothèque : Université de Rennes I. Service commun de la documentation. Section sciences et philosophie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TA RENNES 2012/125
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