Spécificités fonctionnelles des MAP kinases MEK/ERK dans la prolifération et suivie des hépatocytes transformés

par Jean-philippe Guégan

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Georges Baffet et de Sophie Langouet-Prigent.

Soutenue en 2012

à Rennes 1 .


  • Résumé

    La voie de signalisation ERK1/2 occupe une place centrale dans la régulation d'un grand nombre de processus physiologiques. Par conséquent, ses dérégulations sont liées au développement de diverses pathologies, dont le carcinome hépatocellulaire (CHC), 3ème cause de mortalité par cancer à travers le monde. Au sein de cette signalisation, les protéines kinases MEK1 et MEK2, comme ERK1 et ERK2, présentent une forte homologie de séquence et ont ainsi été largement considérées comme redondantes. Cependant, un nombre grandissant d'études montre que ces protéines ne sont pas totalement interchangeables. Au cours de ce travail, notre objectif fut de progresser dans la compréhension des mécanismes régulant la voie ERK1/2, en focalisant notre étude sur l'existence ou non d'une spécificité fonctionnelle entre les kinases. Nous montrons ici que malgré leur forte redondance, ces protéines peuvent également remplir certaines fonctions de façon spécifique. Par l'utilisation d'ARN interférents et de souris ERK1-/-, nous démontrons en effet un rôle prépondérant de la kinase ERK1 dans la survie des hépatocytes tumoraux. Son inhibition protège les cellules de la toxicité de l'agent chimiothérapeutique cisplatine et l'augmentation de son activité, causée par l'extinction de l'isoforme ERK2, les sensibilise à l'action de la drogue. Nous montrons aussi que la prolifération des cellules de CHC est uniquement dépendante de l'activité de MEK1. Son inhibition spécifique bloque la croissance cellulaire et ce défaut n'est corrigé que par la réexpression de MEK1, non par celle de MEK2. Ces travaux supportent ainsi l'intérêt d'une inhibition ciblée de la voie MAPK dans le traitement du CHC.

  • Titre traduit

    Functional specificities of the MAP kinases MEK/ERK in tumor hepatocyte proliferation and survival


  • Résumé

    The ERK1/2 signaling pathway plays a pivotal role in the regulation of numerous physiological processes. Therefore, its deregulations are linked to the development of various human diseases including hepatocellular carcinoma (HCC), the third leading cause of cancer death worldwide. Within the MAPK pathway, the kinases MEK1 and MEK2, as well as ERK1 and ERK2, share a high sequence homology and have been widely regarded as redundant isoform. However, a growing number of studies show that these kinases are not completely interchangeable. In order to improve our understanding of the molecular mechanisms regulating the MAPK pathway, we focused our study on the existence of functional specificity between the kinases. Here, we ascertained that despite their high redundancy, the protein kinases could also perform certain functions in a specific manner. Using RNA interference and ERK1-/- mice, we show a predominant role of the kinase ERK1 in tumor hepatocyte survival. Indeed, ERK1 specific targeting protects cells from the cytotoxicity of the chemotherapeutic drug cisplatin, whereas its increased activity, caused by ERK2 specific extinction, sensitizes them to the drug. In addition, we show that HCC cell proliferation solely depends on MEK1 activity. MEK1 specific inhibition impairs cell growth and this defect can only be reversed by MEK1 re-expression, not by MEK2. In conclusion, this work supports that targeted inhibition of the MAPK pathway could represent an interesting strategy for HCC treatment.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (286 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 215-253

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  • Bibliothèque : Université de Rennes I. Service commun de la documentation. Section sciences et philosophie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TA RENNES 2012/122
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