Caractérisation physique des déchets organiques solides : études des hétérogénéités spatiales et de l'évolution temporelle de la structure physique en compostage

par Joachim Huet

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Patrick Dabert et de Gérald Debenest.

Soutenue en 2012

à Rennes 1 .


  • Résumé

    Les Carcinomes Rénaux à Cellules Claires (CRCC) sont des tumeurs de mauvais pronostic dans leur forme métastatique et ce malgré l'apport thérapeutique récent des thérapies ciblant la néo-angiogénèse, plus particulièrement des inhibiteurs des tyrosine kinases. En parallèle, les 2 principaux récepteurs à l'angiotensine-2 de type 1 et de type 2 (AT1-R et AT2-R) ont été décrits récemment comme étant surexprimés par de nombreuses tumeurs avec parfois un lien entre surexpression et agressivité tumorale. Ce travail n'avait jamais été réalisé pour les CRCC. De plus, le blocage d'AT1-R par des antagonistes des récepteurs à l'angiotentine-2 (ARA2) pourrait exercer une action anti-tumorale via une inhibition de la néo-angiogénèse et de la prolifération cellulaire tant sur des modèles de cultures de cellules tumorales que sur des modèles animaux. L'association d'un inhibiteurs des tyrosine kinases avec un bloqueur d'AT1-R pourrait ainsi exercer un rôle synergique anti-tumoral pour le traitement des CRCC. Dans ce travail l'objectif a été double : d'une part étudier l'expression des récepteurs à l'angiotensine-2 par les CRCC et d'autre part montrer l'intérêt de l'association d'un ARA2 et d'un inhibiteur des tyrosine kinases dans le traitement des CRCC. Pour l'étude de l'expression d'AT1-R et d'AT2-R, des tissus tumoraux de CRCC fixés en paraffine ou congelés à l'état frais ont été analysés par immunohistochimie, western blot et PCR quantitative. Au total 84 CRCC ont été analysés. Les protéines d'AT-1R et AT2-R sont surexprimés par les tumeurs les plus agressives. La surexpression de chacun de ces 2 récepteurs est en outre corrélée à la survie sans progression des patients. AT1-R et AT2-R pourraient donc être considérés comme facteurs pronostiques pour les CRCC. L'étude de l'association d'un ARA2, le telmisartan, avec un inhibiteur des tyrosine kinases, le sunitinib, a été réalisée sur un modèle murin de xénogreffe de cellules tumorales humaines de CRCC, des 786-O et sur un modèle de culture cellulaire de ces mêmes cellules et d'une lignée endothéliale : les HUVEC. Par l'analyse des tissus tumoraux, il est mis en évidence que l'association augmente la nécrose tumorale par diminution de la néo-vascularisation. Le telmisartan associé au sunitinib pourrait diminuer la sécrétion tumorale de VEGF-A ce qui induirait une moindre activation des récepteurs de type-2 au VEGF. AT1-R et AT2-R sont surexprimés par les CRCC les plus agressifs et sont corrélés à un pronostic vital amoindri ce qui permet de les considérer comme facteurs pronostiques de ces tumeurs. Par ailleurs, le blocage d'AT1-R potentialise l'effet antitumoral antiangiogénique du sunitinib dans des modèles expérimentaux. Ces résultats restent à confirmer par des études cliniques.

  • Titre traduit

    Physical characterization of organic solid wastes : study of spatial heterogeneities and temporal evolutions of the physical structure during composting


  • Résumé

    The prognosis of metastatic clear cell Renal Cell Carcinoma (ccRCC) is poor. Nethertheless, new targeted anti-angiogenic therapies, particularly tyrosine kinase inhibitors (TKI), improved patients' survival. In parallel, the 2 principal angiotensin-2 receptors, type-1 and type-2 (AT1-R and AT2-R), have been described overexpressed in many aggressive tumors but never in ccRCC. Blocking AT1-R is also known to have anti-tumour properties by inhibiting neo-angiogenesis and tumour cells proliferation on cell culture and animal experiments. Associating one AT1-R blocker (ARB) with one TKI could be synergistic in the treatment of ccRCC. In this work 2 objectives are pursued: the description of AT1-R and AT2-R expressions by ccRCC and the study of associating one ARB and one TKI on ccRCC cultured cells and on ccRCC xenograft in mice. For the study of angiotensin-2 receptors expressions by ccRCC, tumours embedded in paraffin or frozen were analysed by ImmunoHistoChemistry (IHC), western blot and quantitative PCR. On the 84 tumours analysed, AT1-R and AT2-R were over-expressed by the most aggressive tumours. Their expressions were also correlated with patients' survival. Telmisartan, one ARB, was combined with sunitinib, one TKI. For xenograft experiments, ccRCC cell lines, 786-O, were injected to nude mice. For cultured cells experiments, 786-O and Human Umbilical Vein Endothelial Cells were grown in different conditions. This association significantly increases tumour necrosis by inhibiting neo-angiogenesis. It could be explained by a decreased tumour VEGF-A secretion and by less activation of endothelial VEGFR2. In conclusion, AT1-R and AT2-R are overexpressed by the most aggressive tumours and are correlated with patients' survival so that they could be considered as prognostic factors. AT1-R could also represent a new therapeutic target in the treatment of ccRCC. Its blockage could improve the antiangiogenic effects of sunitnib. Clinical studies are now required.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (XXVI-188 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 159-164

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Rennes I. Service commun de la documentation. Section sciences et philosophie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TA RENNES 2012/116
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.