Role of IL-33/ST2 axis in acute hepatitis

par Muhammad Imran Arshad

Thèse de doctorat en Biologie et sciences de la santé

Sous la direction de Michel Samson.

Soutenue en 2012

à Rennes 1 .

  • Titre traduit

    Rôle de l’axe IL-33/ST2 dans l'hépatite aiguë


  • Résumé

    L'interleukine-33 (IL-33), une cytokine de type alarmine de la famille de l’IL-1, est essentiellement exprimée par les cellules endothéliales et les cellules épithéliales dans diverses pathologies inflammatoires chez la souris et chez l'Homme. IL-33 induit son activité biologique par l'interaction d’un récepteur hétérodimérique composé de ST2 et IL-1RAcP. Les nouvelles sources cellulaires de l'IL-33 et la régulation de son expression restent mal connues dans le foie. L'objectif de ma thèse était de mieux comprendre les mécanismes d'expression, de régulation et d’activité de l'IL-33 en tant qu’alarmine au cours des hépatites aiguës murines induites par CCl4, ConA, FasL/Jo2, D-GalN-TNFα, Poly(I:C) et MHV3 ainsi que chez les patients souffrant d’hépatite fulminante à VHB. Nous avons montré que l’IL-33 était surexprimée dans tous les modèles hépatiques étudiés chez la souris avec une expression dans les cellules endothéliales sinusoïdales du foie et les cellules endothéliales vasculaires. L'IL-33 dont l'expression est associée à l'hypervascularisation du foie a également été observée chez les patients atteints d’hépatites fulminantes à VHB. Plus surprenant, nous avons trouvé que l'IL-33 était inductible dans les hépatocytes au cours des hépatites à ConA, à Poly(I:C) et induites par le MHV3 chez la souris. Nous avons démontré que les cellules NKT et la cytokine de mort cellulaire TRAIL, régulaient l’expression de l’IL-33 dans les hépatocytes au cours de l’hépatite à ConA. De plus, la nécroptose (ou nécrose programmée) dépendante des kinases PARP-1, RIPK1 et RIPK3 contrôle l’expression de l’IL-33 dans les hépatocytes au cours de l’hépatite à ConA. Ceci aboutit au concept d’IL-33 comme marqueur de la nécroptose. Au niveau fonctionnel, l’IL-33 a un effet protecteur dans les dommages hépatiques induits par la ConA suggérant un rôle bénéfique de l’axe IL-33/ST2 dans certaines pathologies du foie. En conclusion, nous mettons en évidence que les cellules NKT, la molécule TRAIL, la molécule PARP-1 et les kinases RIPK1, -3 contrôlent l’expression de l'IL-33 dans la physiopathologie de foie. Ces résultats suggèrent un rôle important de l’axe IL-33/ST2 dans les maladies du foie.


  • Résumé

    Interleukin-33 (IL-33), an alarmin cytokine of IL-1 family, is primarily expressed by endothelial cells and epithelial cells in various inflammatory pathologies in mice and human. IL-33 mediates its biological activity by interaction with specific ST2 and IL-1RAcP receptors. The novel cellular sources of IL-33 and its regulation particularly in liver remain obscure. The objective of my thesis was to better determine the expression, regulation and functions of IL-33 as an alarmin during murine acute hepatitis induced by CCl4, ConA, FasL/Jo2, D-GalN-TNF-α, Poly(I:C) and MHV3 as well as in human patients suffering from HBV fulminant hepatitis. IL-33 was over-expressed in all studied murine hepatic models with induced expression in liver sinusoidal endothelial cells and vascular endothelial cells. The IL-33 over-expression associated with hypervascularisation was also found in HBV fulminant hepatic patients. More surprisingly, we found that IL-33 was expressed in hepatocytes during ConA, Poly(I:C) and MHV3 mediated acute hepatitis in mice. We demonstrated that NKT cells and cell death inducing molecule TRAIL regulated the hepatocyte-specific IL-33 expression during ConA-hepatitis. The PARP-1-RIPK1-RIPK3 mediated necroptosis (or programmed necrosis) in ConA liver injury regulated IL-33 expression in hepatocytes. This leads to the concept of IL-33 as a marker of necroptosis. At functional level, IL-33 had a protective impact in ConA-induced liver injury supporting the current protective role of IL-33/ST2 axis in liver pathology. In conclusion, we evidence a novel NKT cells, TRAIL, PARP-1 and RIP kinases dependent regulatory mechanism for IL-33 in liver pathophysiology. These findings suggest an important role of IL-33/ST2 axis in liver diseases.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (160f. [+ annexes])
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 147-159

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Rennes I. Service commun de la documentation. Section santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 371050/2012/103/D
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