Caractérisation in vitro et in vivo du rôle des ostéoblastes dans l'ostéoporose associée aux surcharges en fer

par Mathilde Doyard

Thèse de doctorat en Biologie et sciences de la santé

Sous la direction de Olivier Loréal et de Pascal Guggenbuhl.

Soutenue en 2012

à Rennes 1 .


  • Résumé

    L’ostéoporose complique les surcharges en fer, hémochromatoses génétiques ou secondaires. L’ostéoporose se caractérise par une diminution de la masse osseuse et une altération de la microarchitecture osseuse exposant le patient à un risque de fractures. Le maintien de la structure osseuse résulte d’un équilibre entre synthèse et dégradation du tissu osseux, qui impliquent respectivement les ostéoblastes et les ostéoclastes. Les mécanismes impliqués dans la survenue d'une ostéoporose liée aux surcharges en fer sont imparfaitement connus. Un impact du fer sur les ostéoblastes a été suggéré. Notre objectif a été de de caractériser l'impact de l'excès de fer sur l’activité des ostéoblastes, ainsi que sur la structure du tissu osseux. Pour se faire, nous avons mis en place une étude in vitro en utilisant la lignée humaine MG-63 comme modèle cellulaire ostéoblastique et une étude in vivo qui repose sur un modèle murin Hfe-/- mimant l’hémochromatose génétique humaine. Nous avons montré in vitro que l’exposition au fer diminuait l’activité ostéoblastique des cellules MG-63. Parallèlement, nous avons montré pour la première fois dans un modèle murin d’hémochromatose génétique, qu’une surcharge en fer entraînait une diminution de la formation osseuse. Une analyse transcriptomique a permis d’identifier le gène HHIPL-2, antagoniste potentiel de la voie Hedgehog, comme étant régulé négativement par le fer et modulant l’activité des cellules MG-63. L’ensemble de ces résultats suggère un impact direct négatif du fer sur les ostéoblastes, qui pourrait-être en partie médié par une modulation de la voie de signalisation Hedgehog, contribuant à l’ostéoporose liée aux surcharges en fer.

  • Titre traduit

    Osteoblast involvement in overload iron -related osteoporosis : in vitro and in vivo characterization


  • Résumé

    Iron overload is a cause of osteoporosis. Osteoporosis is a metabolic bone disease characterized by a decrease in bone mass and a microarchitecture alteration that results in fragility fractures. Bone is a dynamic tissue which adapts to load variations with modeling and remodeling over life time. Modeling is the process of bone resorption by osteoclasts, and of bone formation by osteoblasts. Mechanisms leading to iron-related osteoporosis are not fully understood. An iron-related decrease of osteoblast activity has been suggested. Our aim was to analyze the impact of iron exposure on human osteoblast cells and on bone tissue structure. For this purpose, we set up an in vitro study by using the human osteoblastic cell line MG-63 and an in vivo study with Hfe-/- mice which mimic human hemochromatosis. We showed in vitro that iron exposure decreased osteoblast activity. In parallel, we showed for the first time in a genetic mouse model of human hemochromatosis that iron overload lead to a decrease of bone formation. Transcriptomic analysis led us to identify that HHIPL-2 (HedgeHog Interacting Protein Like 2) gene, a potential inhibitor of hedgehog pathway, was modulated by iron overload and was involved in the decrease of MG-63 osteoblast phenotype and activity. Taken together, these results suggest a negative effect of iron on osteoblast function, at least partly through modulation of the Hedgehog pathway, which may contribute to iron-related osteoporosis.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (230 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 172-230

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  • Bibliothèque : Université de Rennes I. Service commun de la documentation. Section santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 371050/2012/101/D
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