Etude du rôle respectif de la stéatose et du cytochrome P450 2E1 dans l'hépatotoxicité précoce du paracétamol chez la souris

par Jacinthe Aubert

Thèse de doctorat en Biologie et sciences de la santé

Sous la direction de Bernard Fromenty.

Soutenue en 2012

à Rennes 1 .


  • Résumé

    L’atteinte hépatique survenant après un surdosage au paracétamol pourrait être plus sévère dans un contexte d’obésité et de stéatose hépatique associée, en partie liée à l’accumulation des lipides et/ou à l’induction du cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) au niveau hépatique. L’hépatotoxicité du paracétamol a été étudiée chez des souris obèses femelles db/db (stéatose hépatique modérée et induction du CYP2E1 hépatique), et ob/ob (stéatose massive mais sans induction du CYP2E1). Les résultats ont été comparés à ceux obtenus chez des souris sauvages (non obèses). Pour cela, des investigations ont été réalisées 0. 5, 2, 4 et 8 h après l’administration de 500 mg/kg de paracétamol aux souris. Huit heures après l’intoxication, les résultats des analyses biochimiques (transaminases plasmatiques), histologiques et du marquage TUNEL montraient que l’atteinte hépatique était plus importante chez les souris db/db comparé aux souris sauvages et ob/ob. Cependant, chez les souris db/db étudiées aux différents temps, il n’y avait pas de différence avec les autres génotypes concernant les paramètres hépatiques suivants : 1) déplétion du glutathion, 2) accumulation des adduits NAPQI-protéines, 3) activation de la c-Jun N-terminal kinase et 4) modification de l’expression de différents gènes impliqués dans le stress oxydant, l’homéostasie du glutathion et le métabolisme lipidique. Notre étude suggère que, dans un contexte d’obésité et de diabète de type 2, la sévérité de la stéatose préexistante ne semble pas jouer un rôle significatif dans la gravité des atteintes hépatiques après une intoxication au paracétamol. Par contre, l’induction du CYP2E1 pourrait être un facteur pathogénique important.

  • Titre traduit

    Study on the respective role of steatosis and cytochrome p450 2e1 in early acetaminophen hepatotoxicity in mice


  • Résumé

    Hepatotoxicity after acetaminophen (APAP) overdose could be more severe in the context of obesity and fatty liver disease. The pre-existence of fat accumulation and cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) induction could be two major mechanisms accounting for such hepatic susceptibility. To explore this issue, experiments were performed in female obese and diabetic db/db (moderate steatosis and induction of hepatic CYP2E1 activity) and ob/ob (massive steatosis without induction of CYP2E1 activity) mice. APAP (500 mg/kg) was administered in wild-type, ob/ob and db/db mice and investigations were carried out 0. 5, 2, 4 and 8 h after APAP intoxication. Liver injury 8 h after APAP intoxication was higher in db/db mice, as assessed by plasma transaminases, liver histology and TUNEL assay. In db/db mice, however, there was no difference with the other genotypes as regards the following parameters: 1) hepatic glutathione depletion, 2) levels of APAP-protein adducts, 3) activation of c-jun N-terminal kinase and, 4) changes in the expression of different genes involved in oxidative stress, glutathione homeostaosis and lipid metabolism. Furthermore, in the db/db genotype, plasma lactate and β-hydroxybutyrate were not specifically altered, whereas plasma levels of APAP-glucuronide were intermediary between wild-type and ob/ob mice. Thus, after APAP intoxication, early hepatotoxicity was greater in db/db than in ob/ob mice, despite less severe fatty liver. Hepatic CYP2E1 induction could have an important pathogenic role when APAP-induced liver injury occurs in the context of obesity and related metabolic disorders.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (161 f. [+ annexes])
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 127-157

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Rennes I. Service commun de la documentation. Section santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 371050/2012/100/D
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