Etude in silico de dystrophines tronquées dans les myopathies de Duchenne et de Becker

par Aurélie Nicolas

Thèse de doctorat en Biologie et sciences de la santé

Sous la direction de Frédérique Barloy-Hubler et de Elisabeth Le Rumeur.

Soutenue en 2012

à Rennes 1 .


  • Résumé

    La dystrophine est une protéine impliquée dans les myopathies de Duchenne (DMD) et de Becker (BMD). Malgré les nombreuses recherches cliniques et thérapeutiques effectuées sur la DMD, le rôle moléculaire précis de la dystrophine est largement méconnu rendant la corrélation entre génotype et phénotype difficile à établir. Elle est pourtant indispensable pour proposer de nouvelles thérapies aux patients. C'est pourquoi nous proposons d'étudier la fonctionnalité des dystrophines mutées exprimées chez les patients BMD afin de la corréler aux phénotypes cliniques. La base de données eDystrophin permet d’avoir un aperçu global des phénotypes associés à ces mutations ainsi qu’une vue d’ensemble des conséquences de chaque mutation répertoriée sur les propriétés d’interactions et la structure 3D de la protéine par l’intermédiaire de modèles par homologie. De plus, La majorité des mutations répertoriées sont des délétions d’exons entiers tronquant une partie du domaine central composé de 24 répétitions homologues à la spectrine. L’utilisation combinée des informations répertoriées dans eDystrophin, de la modélisation et de la dynamique moléculaire a mis en évidence deux types de structures à la jonction des délétions : des répétitions hybrides conservant la structure en faisceau de trois hélices des répétitions natives et des répétitions fracturées ne conservant pas cette structuration. Les analyses des dynamiques moléculaires indiquent que les répétitions fracturées sont globalement plus délétères que les répétitions hybrides. Une première corrélation a pu être établie avec les phénotypes cliniques d’une cohorte de patients.

  • Titre traduit

    Insilico study of truncated dystrophins in Duchenne and Becker Muscular Dystrophies


  • Résumé

    Dystrophin is involved in Duchenne (DMD) and Becker (BMD) Muscular Dystrophies. A lot of clinical and therapeutic researches are published on DMD but precise molecular role of dystrophin is largely unknown, and consequently the correlation between genotype and phenotype is difficult to establish. However, this relation is essential to offer new therapies to patients. That is why we propose to study function of BMD patient mutated dystrophin to correlate with clinical phenotypes. The database eDystrophin provides an overview of phenotypes associate with these mutations and consequences of each mutation on function and 3D-structures of mutated protein through homology models. The great majority of these mutations are exon deletions located in the central rod domain composed by 24 spectrin-like repeats. The use of eDystrophin, models and molecular dynamics highlights two types of structures at the deletion junction: hybrid repeats that reconstitute a triple coiled-coil like native repeats and fractional repeats that do not reconstitute this structure. Molecular dynamics analysis reveals that fractional repeats may be more deleterious than hybrid repeats A first correlation between clinical phenotypes and the protein structure is established.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (177 p.-[15] p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 141-158

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Rennes I. Service commun de la documentation. Section santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 370050/2012/6/D
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