Les bêta-lactamines : apport de l'individualisation thérapeutique par la mesure des concentrations pour les patients hospitalisés

par Marie-Clémence Verdier

Thèse de doctorat en Biologie et sciences de la santé

Sous la direction de Danièle Bentue-Ferrer.

Soutenue en 2012

à Rennes 1 , dans le cadre de École doctorale Vie-Agro-Santé (Rennes) , en partenariat avec Université européenne de Bretagne (autre partenaire) .

mots clés

• Bêta-lactamines
• Pharmacocinétique
• Pharmacodynamie
• Médicaments -- Relations dose-effet
• Relation dose-effet des médicaments
• Pharmacocinétique

Résumé

Les bêta-lactamines sont la classe d'antibiotiques la plus diversifiée et la plus utilisée dans le monde du fait de leur très large spectre et de leur bonne tolérance. Elles ne sont pas considérées comme de bonnes candidates pour le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) car leur index thérapeutique est supposé être large. Cependant, il y a plusieurs arguments suggérant l'utilité du STP dans certaines circonstances. Chez les patients de réanimation, les altérations physiologiques peuvent modifier de façon importante la pharmacocinétique des médicaments. Par conséquent, le risque d'un traitement inefficace, le développement de résistances, ou l'apparition d'effets indésirables est à prendre en compte. Le but de ce travail était i) de développer des méthodes de dosages simultané de plusieurs ?-lactamines dans le plasma ou autres matrices biologiques; ii) d'évaluer la variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques d'amoxicilline et de cloxacilline après administration de fortes doses; iii) de mesurer les concentrations plasmatiques et péritonéales du céfotaxime et de l'ertapénème chez des patients atteints de péritonite secondaire. Ces différentes études nous ont permis d'affiner les critères de justification du STP des ? -lactamines. L?utilisation raisonnée des antibiotiques sous entend une bonne justification de l?antibiothérapie, le choix de l?antibiotique le plus adapté, et également le choix de la bonne posologie. Le STP des ?-lactamines est un outil indispensable pour aider à ce choix et permettre un traitement efficace tout en limitant la survenue des effets indésirables et le développement des résistances bactériennes.

Titre traduit

Beta-lactam antibiotics : interest of individualized therapy by measuring concentrations in hospitalized patients

Résumé

Beta-lactam antibiotics are the largest family of antimicrobial agents, both in terms of number of compounds available and of prescription volume. These drugs are used at high doses for the treatment infections caused by susceptible bacteria, particularly in critically ill patients. They are generally not considered as good candidates for therapeutic drug monitoring (TDM), since their therapeutic index is assumed to be wide. However, there are several arguments suggesting that monitoring beta-lactam plasma levels may be useful in selected circumstances. In critically ill patients, physiological alterations may affect the pharmacokinetic parameters of antimicrobial agents and, consequently, their effectiveness and/or the risk of selecting resistant strains when underdosing. The aim of this work was i) to develop analytical methods for simultaneous determination of beta-lactams in plasma and other biological matrix; ii) to assess the interindividual variability of plasma concentrations of amoxicillin or cloxacillin in critically ill patients; iii) to determine the plasma and peritoneal concentrations of cefotaxime and ertapenem in patients requiring intensive care for secondary peritonitis. These various studies allow us to refine the criteria for the TDM of the ?-lactam antibiotics. The use of antibiotics implies a strong rationale for antibiotic therapy, choosing the most appropriate antibiotic, and also the choice of the proper dosage. The TDM of the ?-lactam antibiotics is an essential tool to ensure that the prescribed dose will achieve effective concentrations while minimizing the occurrence of adverse events and the development of bacterial resistance.