La protéine CFTR : Implication et cible thérapeutique dans la maladie osseuse chez les patients atteints de mucoviscidose.

par Carole Le henaff

Thèse de doctorat en Sciences - STS

Sous la direction de Jacky Jacquot.

Soutenue le 26-11-2012

à Reims , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences, technologies, santé (Reims, Marne) , en partenariat avec (BIOS) Biomatériaux et Inflammation en site osseux (laboratoire) .

Le président du jury était Sophie Gangloff.

Le jury était composé de Jacky Jacquot, Pierre Marie.

Les rapporteurs étaient Marie-Hélène Lafage-Proust, Isabelle Sermet-Gaudelus.


  • Résumé

    La mutation F508del dans la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) est considérée comme un facteur de risque indépendant de maladie osseuse liée à la mucoviscidose. Nous avons évalué la densité minérale osseuse et les paramètres histomorphométriques de la formation osseuse et la masse osseuse chez des souris homozygotes F508del-CFTR (F508del) et contrôle(WT), de la même portée, âgées de 6 semaines (pré-pubères), 10 semaines (pubères) et 14 semaines (jeunes adultes), dans deux sexes. L'architecture osseuse des souris F508del et WT a été évaluée par densitométrie osseuse, micro-CT et l'analyse des paramètres dynamiques de la formation osseuse a été réalisée par double marquage, in vivo. Les niveaux de sérum de l'insuline-like growth factor 1 (IGF-1) et l'ostéocalcine ont également été déterminés. Une diminution de la densité minérale osseuse, de la masse osseuse et une altération de l'architecture osseuse trabéculaire fémorale ont été observées chez les souris F508del par rapport aux témoins à 6, 10 et 14 semaines. Une diminution du taux de formation osseuse dans F508del été mise en évidence, par rapport aux souris témoins, indépendamment de l'âge et du sexe. En outre, nous avons observé un taux sérique d'IGF-1 plus faibles chez la souris F508del par rapport aux souris WT tandis que le taux sérique d'ostéocalcine est normal. Nos résultats démontrent que la mutation F508del-CFTR affecte la masse osseuse trabéculaire en réduisant la formation osseuse.Le N-butyldeoxynojyrimicin (NB-DNJ, le miglustat [Zavesca], les Laboratoires Actelion, Suisse) est un médicament approuvé pour le traitement de la pathologie osseuse de la maladie de Gaucher de type I. Il a été montré que le miglustat normalise le transport des ions sodiques et chlorures dépendant de la protéine CFTR au niveau de la muqueuse nasale des souris F508del. La microarchitecture osseuse de la souris F508del par rapport à son contrôle a été évaluée après l'administration du miglustat à une dose de 120 mg / kg / jour par gavage pendant 28 jours. Les niveaux de sérum IGF-1 et 17β-estradiol (E2) ont également été déterminés. Le traitement, de 4 semaines, avec le miglustat, normalise le volume osseux trabéculaire des vertèbres lombaires de la souris F508del. Cette augmentation du volume osseux est associée à une augmentation du taux de formation osseuse et une augmentation sérique de E2, mais pas au taux sérique d'IGF-1 chez la souris F508del traitées par rapport aux souris non traitées F508del.Nos données montrent clairement que l'administration orale de miglustat normalise la masse osseuse par une augmentation de la formation osseuse chez des souris F508del. Ces résultats appuient fortement le potentiel thérapeutique du miglustat chez les patients atteints de la maladie osseuse associée à la mucoviscidose.

  • Titre traduit

    CFTR : Involvement and therapeutic target in osteoporosis


  • Résumé

    The F508del mutation in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (Cftr) gene is believed to be an independent risk factor for cystic fibrosis-related bone disease.We evaluated the bone mineral density and histomorphometric parameters of bone formation and bone mass in F508del-CFTR homozygous mice (F508del) and littermate (WT) controls at 6 (prepubertal), 10 (pubertal) and 14 (young adult) weeks of age in two genders. The bone architecture of F508del and WT mice was evaluated by bone densitometry, micro-CT and analysis of dynamic parameters of bone formation. Levels of serum insulin-like growth factor 1 (IGF-1) and osteocalcin were also determined. Reduced bone mineral density, lower femoral bone mass and altered trabecular bone architecture were observed in F508del compared to controls at 6, 10, and 14 weeks of age. A decrease in bone formation rate in F508del was evidenced compared to control mice, independently of age and sex. Additionally, we found lower IGF-1 levels in F508del mice compared to WT mice whereas osteocalcin level was normal. Our findings demonstrate that the F508del mutation in CFTR impacts trabecular bone mass by reducing bone formation.N-butyldeoxynojyrimicin (NB-DNJ, miglustat [Zavesca], Laboratoires Actelion, Suisse) an approved drug for treating bone pathology in type I Gaucher disease, was reported to normalizes sodium and Cftr-dependent chloride transport in nasal mucosa of F508del cystic fibrosis mice. The bone microarchitecture of F508del mice relative to WT littermates was evaluated after an administration of 120 mg/kg/day miglustat by oral gavage for 28 days. Levels of serum IGF-1 and 17β-estradiol (E2) were also determined. Once-day treatments with miglustat, over 4 weeks, normalized trabecular bone volume of the lumbar spine in F508del mice. This increase of bone volume was related to both an increased rate of bone formation and increased serum E2 level but not IGF-1 level in miglustat-treated F508del mice compared to untreated F508del mice.Our data provides clear evidence that oral administration of miglustat normalizes bone mass by increasing bone formation in F508del mice; these findings strongly support the therapeutic potential of miglustat in patients with cystic fibrosis related bone disease.Key words : cystic fibrosis, bone disease, miglustat


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