Coup-tfii : sa régulation et son rôle dans le contrôle du métabolisme glucido-lipidique chez le souriceau nouveau-né

par Julien Planchais

Thèse de doctorat en Physiologie et Physiopathologie

Sous la direction de Jean-Paul Pégorier.

Soutenue en 2012

à Paris 6 .


  • Résumé

    L’adaptation aux changements nutritionnels qui surviennent à la naissance est cruciale pour la survie des mammifères nouveau-nés. C’est particulièrement important chez la souris en raison d’un apport lacté en glucides réduit. De nombreuses voies de signalisation et facteurs de transcription permettent l'adaptation postnatale du métabolisme. Le travail présenté montre que le récepteur nucléaire COUP-TFII joue un rôle capital dans cette adaptation nutritionnelle. Son expression hépatique augmente dès la naissance et implique deux facteurs : le glucagon et PPARa qui contrôle directement l'expression de COUP-TFII. Pour étudier la fonction de COUP-TFII, deux techniques d'invalidation adénovirale (génique par ARN interférence et fonctionnelle utilisant une protéine dominante négative) ont été utilisées chez le souriceau de 4 jours. L'invalidation hépatique de COUP-TFII provoque une hypoglycémie et une hypocétonémie. La production hépatique de glucose est assurée par la néoglucogenèse qui est énergétiquement dépendante de l'oxydation des acides gras fournissant coenzymes réduits (NADH, H+) et acétyl-CoA nécessaires au fonctionnement de certaines enzymes de la néoglucogenèse. Deux étapes de la néoglucogénèse sont inhibées dans le foie des souris invalidées pour COUP-TFII : la pyruvate carboxylase (acétyl-CoA dépendante) et la glycéradéhyde-3-phosphate deshydrogénase (NADH, H+ dépendante). Ces effets métaboliques s'accompagnent de diminutions de l'expression de gènes de la néoglucogénèse (PEPCK, G-6-Pase) et de la ß-oxydation mitochondriale des acides gras (CPT-1, mHMG-CoA synthase, FABP-1). Ces travaux font de COUP-TFIII un coordinateur majeur du métabolisme hépatique postnatal.

  • Titre traduit

    Coup-tfii : its regulation and involvement in the control of hepatic glucose and lipid metabolisms of nexborn mice


  • Résumé

    Adaptation to nutritional changes around birth are essential for mammals survival. This is particularly important for mice in which glucose availability in milk is low. Numerous signalling pathways and transcription factors are involved in postnatal adaptation of metabolism. This work shows that COUP-TFII plays a central role in this nutritional adaptation. Its hepatic expression increases after birth and is under control of two factors : glucagon and PPARa which directly controls COUP-TFII expression. To study COUP-TFII function, two adenoviral invalidation strategies (genic using a shRNA and functional using a dominant negative protein) were used in 4 days old mice. Hepatic invalidation of COUP-TFII induces hypoglycemia and hypoketonemia. Hepatic glucose production is ensured by gluconeogenesis that is enegetically dependant of fatty acid oxidation that provides cofactors (NADH, H+) and acetyl-CoA required for specific gluconeogenic enzymes. Two steps of gluconeogenesis are inhibited in the liver of COUP-TFII invalidated mice : pyruvate carboxylase (acetyl-CoA dependant) and glyceraldehyde-3-phosphate deshydrogenase (NADH, H+ dependant). Along with these metabolic effects, expression of several gluconeogenic genes (PEPCK, G-6-Pase) and beta oxidation genes (CPT-1, mHMG-CoA synthase, FABP-1) is decreased. This work provides evidence that COUP-TFII is a major actor in the regulation of hepatic glucose and lipid metabolisms in newborn mice.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([178] f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 139-155. 190 réf. bibliogr. index

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Cote : T Paris 6 2012 591
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