Etude des relations entre les mutations EGFR/KRAS et les altérations de la voie p53/p14arf et caractérisation d'une nouvelle cible thérapeutique, le complexe neurotensine et son récepteur1, dans les cancers bronchiques non à petites cellules

par Mohamad Younes

Thèse de doctorat en Physiologie et Physiopathologie

Sous la direction de Patricia Forgez.

Soutenue en 2012

à Paris 6 .


  • Résumé

    Nous avons étudié, le statut de la voie p53/p14arf dans l’adénocarcinome bronchique muté pour EGFR ou KRAS ainsi que l'impact du complexe NTS/NTSR1 sur la progression tumorale et la survie du cancer bronchique non à petites cellules. Dans une série de 96 patients, les mutations de TP53, KRAS et EGFR ont été détectées dans respectivement 45. 2%, 15. 8% et 34. 4% des cas. La diminution de l’expression de p14arf a été observée dans 57. 1% des cas. Le déficit de la voie p53/p14arf a été observé dans 83,3% et 76. 9% des tumeurs mutées pour EGFR et KRAS respectivement, ce qui suggère que les altérations de la voie p53/p14arf sont des événements communs dans ces tumeurs mais pas systématiques. L’expression du NTSR1 a été mise en évidence par immunohistochimie dans 60. 4% des adénocarcinomes de stades I (n= 139); 47% de stade II (n = 74) et 50% de stade III (n = 133). A l’analyse univariée et multivariée, l’expression du NTSR1, était associée significativement à un mauvais pronostic en termes de survie globale (p = 0,0081 pour les stade I, p = 0. 0087 pour les stade II-III). Par contre, l’expression de NTSR1 n’était pas associée avec une différence significative en terme de survie globale pour le carcinome épidermoïde ou le carcinome à grandes cellules. Les études, in vivo et in vitro, ont montré que le complexe NTS/NTSR1 favorise la progression tumorale en augmentant l’expression HER2 et HER3 et la transactivation d' EGFR, HER2 et HER3 par l'activation de MMP1 et la libération de HB-EGF et de NRG1. Ces résultats suggèrent que le complexe NTS/NTSR1 contribue activement à l'agressivité et à la progression tumorale bronchique

  • Titre traduit

    Study of the relationship between EGFR/KRAS mutations and p53/p14arf alterations and characterization of novel therapeutic target, the neurotensin and its receptor1 complex, in non-small cell lung cancer


  • Résumé

    We have studied, in the lung adenocarcinomas bearing EGFR or KRAS mutations, TP53/p14arf status, and in the non-small cell lung cancer the contribution of Neurotensin system (NTS/NTSR1) on the tumoral progression and survival. In a series of 96 patients, TP53, KRAS and EGFR mutations were detected in 45. 2 %, 15. 8 % and 34. 4 % of the cases, respectively. The p14arf decrease expression was observed in 57. 1 % of the cases. The p53/p14arf deficit was observed in 83. 3 % and 76. 9% of EGFR and KRAS mutated tumors, respectively. Our results showed that the inactivation of the p53/p14arf pathway is common but not systematic in EGFR or KRAS mutated lung adenocarcinomas. Labeling of NTS and NTSR1 was found in 60. 4 % of stage I (n = 139), 47% of stage II (n = 74), and 50% of stage III (n = 133) adenocarcinomas. In univariate and multivariate analysis, NTSR1 expression were significantly associated with a poor prognosis in terms of overall survival (p = 0. 0081 for stage I, p = 0. 0087 for stage II-III). In vivo and in vitro studies have shown that the complex NTS/NTSR1 promotes tumor progression by increasing HER2 and HER3 expression and EGFR, HER3 and HER2 activation. This latter was mediated by MMP1 activation and HB-EGF and NRG1 released. This work supports the hypothesis that complex NTS/NTSR1 actively contributes to the aggressiveness and bronchial tumor progression

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Informations

  • Détails : 1 vol. (252 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 232-252. 485 réf. bibliogr. index

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  • Cote : T Paris 6 2012 552
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