Rôle des récepteurs 5-HT2B

par Arnauld Belmer

Thèse de doctorat en Physiologie et Physiopathologie

Sous la direction de Luc Maroteaux.

Soutenue en 2012

à Paris 6 .


  • Résumé

    Le rôle du récepteur 5-HT2B dans le système nerveux central est encore méconnu. En invalidant ce récepteur totalement, spécifiquement dans les neurones sérotoninergiques ou spécifiquement dans les neurones dopaminergiques, nous avons mis en évidence un rôle essentiel des récepteurs 5-HT2B présynaptiques et postsynaptiques. Les récepteurs 5-HT2B présynaptiques apparaissent être nécessaires aux effets biochimiques et comportementaux des molécules dérivées d’amphétamine et des antidépresseurs qui agissent sur le transporteur de la sérotonine (SERT). L’étude de la régulation du SERT par les récepteurs 5-HT2B dans l’action de ces molécules a identifié deux sites potentiels de phosphorylation impliqués dans les mécanismes de recapture ou d’efflux de sérotonine. Ce travail a également mis en évidence que les récepteurs 5-HT2B postsynaptiques, localisés sur les neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale, modulent l’activité de ces neurones dans les mécanismes à l’origine de l’impulsivité et de l’addiction. Ainsi, deux polymorphismes perte de fonction ont été identifiés chez l’homme et associés à l’impulsivité d’une part et à l’addiction d’autre part. Enfin, l’étude structurelle des récepteurs 5-HT2B a révélé un rôle allostérique important de l’extrémité N-terminale dans la fonction de ce récepteur. Un double polymorphisme dans l’extrémité N-terminale, associé à une vulnérabilité à l’addiction, s’est ainsi révélé être un gain de fonction du récepteur 5-HT2B. L’identification d’un rôle prépondérant du récepteur 5-HT2B dans les interactions sérotonine/dopamine ouvre de nouvelles perspectives dans l’étude de la dépression, l’impulsivité et l’addiction

  • Titre traduit

    Role of 5-HT2B receptor in serotonergie signaling in the central nervous system


  • Résumé

    The role of the 5-HT2B receptor in the central nervous system is still unclear. By invalidating this receptor totally, specifically in serotonergic neurons or specifically in dopaminergic neurons, we have demonstrated an essential role of both presynaptic and postsynaptic 5-HT2B receptors. The presynaptic 5-HT2B receptors appear to be necessary to the biochemical and behavioral effects of amphetamine-derived molecules and antidepressants that act on the serotonin transporter (SERT). The study of the regulation of SERT by 5-HT2B receptors in the action of these molecules identified two potential phosphorylation sites involved in the mechanisms of serotonin uptake or efflux. This work also demonstrated that postsynaptic 5-HT2B receptors, located on dopaminergic neurons of the VTA, modulate the activity of these neurons in the mechanisms underlying impulsivity and addiction. Thus, two loss-of-function polymorphisms have been identified in humans and associated with impulsivity in the one hand and with addiction in the other. Finally, the structural study of 5-HT2B receptors revealed an important allosteric role of the N-terminus in the function of this receptor. A double polymorphism in the N-terminus, associated with a vulnerability to addiction, has been caracterised as a gain-of-function of the 5-HT2B receptor. The identification of a role of 5-HT2B receptor in serotonin / dopamine interactions opens new perspectives in the study of depression, impulsivity and addiction

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([327] p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 179-215. 1017 réf. bibliogr. index

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Cote : T Paris 6 2012 487
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