Amplification des fonctions lymphocytaires T effectrices via la déplétion des lymphocytes T régulateurs : application à l'amélioration des infusions de lymphocytes du donneur pour le traitement des rechutes d'hémopathies malignes traitées par greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques

par Soumia Touil

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de David Klatzmann.

Soutenue en 2012

à Paris 6 .


  • Résumé

    De nombreux résultats obtenus dans des modèles animaux ont montré que la déplétion des lymphocytes T régulateurs (Treg) pouvait rétablir l’immuno-surveillance anti-cancéreuse et déclencher une auto-immunité anti-tumorale. Nous développons cette stratégie d’immunothérapie anti-tumorale dans l’injection de lymphocytes du donneur pour le traitement d’hémopathies malignes. Toutefois, la déplétion des Treg sur la base de l’expression du marqueur CD25 pose la question de l’élimination des lymphocytes T (LyT) activés potentiellement responsables d’un effet anti-tumoral puissant. Des données récentes montrent que la molécule CD127 n’est pas ou très peu exprimée à la surface des Treg et que son expression est associée à une fonction mémoire des LyT. Nous avons donc émis l’hypothèse que la sélection positive CD127 au lieu d’une élimination CD25 pouvait permettre une déplétion efficace des Treg et maintenir une fraction de cellules T plus alloréactives. Dans cette étude, nous avons comparé les deux stratégies d’élimination des Treg. Alors que les deux stratégies de déplétions ont montré des efficacités comparables, nous avons observé un enrichissement en cellules activées mémoires lors de la sélection positive CD127. Ces résultats ont pu être corrélés à une amélioration significative de la réponse alloréactive et antigène spécifique des cellules CD127+ in vitro. In vivo, nous avons observé une plus grande et plus rapide division des cellules CD127+ accompagné d’une exacerbation de la GVH chez des souris receveuses. Nos résultats sont en faveur d’une évaluation de la sélection CD127 en remplacement de la déplétion CD25 dans le cadre d’une application clinique des ILD

  • Titre traduit

    Amplification of effector T lymphocyte functions by depletion of regulatory T cells : application to the improvement of donor lymphocyte infusions for the treatment of hematologic malignancies relapses treated by allogenic hematopoietic stem cell transplantation


  • Résumé

    Many results obtained in animal models have shown that depletion of regulatory T cells (Treg) could restore cancer immuno-surveillance and trigger an anti-tumor immunity. We develop this imunotherapeutic strategy in application of donor lymphocyte infusions (DLI) in the treatment of leukemia relapses. However, in humans, the role of CD25- expressing donor T-cells in the outcome of DLI may be more complex, since human CD25+ T-cells contain not only Treg but also recently activated conventional T-cells potentially prone to mediate a strong anti-tumor effect. Recently, two studies have demonstrated that most Treg have weak or absent surface expression of CD127 and that its expression is commonly associated with memory functions of T cells. Therefore, we postulated that CD127 positive selection instead of CD25 elimination could lead to efficient Treg depletion while maintaining a fraction of T cells with putative strong immune response. Based on this hypothesis, we directly compared these two strategies of Treg depletion. While both strategies of Treg depletion have comparable efficacy, we observed an enrichment of activated/memory T cells upon CD127 positive selection. These results were correlated with a significant improvement of both alloreactive and pathogen-specific immune responses of CD127+ cells. In vivo, we observed accelerated donor T cell division and enhanced graft-versus-host disease after adoptive transfer of Treg depleted cells to mice lacking T cells. Our results support the clinical investigation of CD127 positive selection in place of CD25+ cell elimination for clinical applications of Treg-depleted DLI

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Informations

  • Détails : 1 vol. (169 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 139-169. 400 réf. bibliogr. index

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Cote : T Paris 6 2012 478
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