Les signaux de danger dans l'initiation de la réponse immunitaire contre le facteur VIII thérapeutique

par Maud Teyssandier

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Sébastien Lacroix-Desmazes.

Soutenue en 2012

à Paris 6 .


  • Résumé

    L’hémophilie A (HA) est une maladie hémorragique congénitale qui se traduit par un défaut en facteur VIII (FVIII) de la coagulation. Le traitement privilégié des saignements est l’administration de FVIII exogène cependant, 30% des patients développent une réponse anticorps alloimmune contre le FVIII thérapeutique qui inhibe son activité pro-coagulante. L'endocytose du FVIII par les cellules dendritiques (DC) et sa présentation aux lymphocytes T ont été documentées. Cependant, la nature des signaux de danger (SD) responsables de la maturation des DC indispensable à l’initiation de la réponse immunitaire anti-FVIII, est inconnue. Au cours de ma thèse, j’ai cherché à identifier l’origine de ces SD et envisagé 3 possibilités: Une origine liée à la structure intrinsèque du FVIII, au contexte inflammatoire avant l’administration de FVIII, ou au contexte inflammatoire généré par l’injection de FVIII. Mes résultats ont montré que le FVIII n’était pas capable d’induire la maturation de macrophages ou d’activer directement le TLR2. J’ai également écarté l’hypothèse d’un état d’activation compensatoire des plaquettes (PLT) dans un organisme privé de FVIII. En revanche, mes travaux ont mis en évidence un rôle des PLT dans l’initiation de la réponse immunitaire anti-FVIII dans le modèle murin d’HA. Mes résultats suggèrent que l’implication des PLT passe par leur activation par la thrombine générée lors de l’administration de FVIII. L’identification des médiateurs de l’inflammation issus de l’activation plaquettaire devrait ouvrir des perspectives thérapeutiques intéressantes dans le contrôle de l’inflammation au moment de l’administration de FVIII, afin de réduire son immunogénicité

  • Titre traduit

    Danger signals in the initiation of the immune response against therapeutic factor VIII


  • Résumé

    Hemophilia A (HA) is a rare congenital hemorrhagic disorder resulting from a defective production of coagulation factor VIII (FVIII). Treatment of HA patients with therapeutic FVIII results, in up to 30% of the cases, in the emergence of anti-FVIII antibodies that inhibit the pro-coagulant activity of the therapeutically administered FVIII. FVIII endocytosis by dendritic cells (DCs) and its presentation to T cells have been well established. However, the nature of the danger signals responsible for the maturation of DCs that is mandatory to the initiation of anti-FVIII immune response, remains poorly understood. During my thesis, I investigated the origin of these danger signals, and explored 3 possibilities: an origin linked to the intrinsic structure of FVIII, to the inflammatory environment that prevails before FVIII administration, or to the inflammatory environment generated upon injection of exogenous FVIII. My work demonstrates that FVIII is not able to trigger macrophages maturation or to induce direct TLR2 activation. I also rejected the hypothesis of a role of a compensatory activation state of HA patients’ platelets (PLT) in the initiation of the immune response against FVIII in a murine model of HA. My results suggest that PLT involvement depends on their activation by thrombin which is generated by FVIII administration. The identification of the inflammatory mediators released by activated PLT should open attractive therapeutic perspectives in the control of inflammation at the time of FVIII administration, in order to reduce FVIII immunogenicity

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([169].)
  • Annexes : Bibliogr. f. 223 réf. bibliogr.

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  • Cote : T Paris 6 2012 476
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