Modèles murins pour évaluer l'efficacité d'une stratégie thérapeutique anti-tumorale et le rôle des isoformes issues du promoteur interne du gène Trp53

par Ming Fang

Thèse de doctorat en Biologie Moléculaire et Cellulaire - Génétique

Sous la direction de Franck Toledo.

Soutenue en 2012

à Paris 6 .


  • Résumé

    L’importance de p53 est démontrée par la mutation du gène TP53 dans plus de la moitité des cancers humains. La régulation de p53 en réponse au stress est cruciale pour la suppression tumorale. Une meilleure compréhension de la voie de contrôle p53 pourrait conduire au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les études récentes ont montré que le gène TP53 humain code pour plusieurs isoformes, dont certaines sont produites par un promoteur interne au locus, très conservé dans l’évolution. Les isoformes issues de ce promoteur semblent réguler l’activité de p53. Au cours de ma thèse, j’ai créé un modèle murin délété du promoteur interne : la souris p53∆In4. L’analyse de ce mutant montre que l’absence des isoformes issues du promoteur interne altère l’expression de certains gènes cibles de p53, suggérant ainsi un rôle anti-apoptotique de ces isoformes. Par ailleurs, j’ai utilisé pendant ma thèse la souris p53∆P, exprimant une p53 hypomorphe délétée de son domaine riche en prolines, pour évaluer Mdm4 comme cible thérapeutique. J’ai d’abord estimé la capacité de p53∆P à supprimer des tumeurs induites par une mutation Rb, puis étudié l’impact de la perte de Mdm4 dans ce contexte. Nous avons observé que dans le contexte de Rb+/- p53∆P/∆P, l’absence de Mdm4 réduit considérablement les adénomes pituitaires mais n’a pas d’effet sur l’incidence des carcinomes de la thyroïde. Ainsi, dans ce modèle la déficience en Mdm4 a un effet anti-tumoral dans le cas des tumeurs pituitaires, mais pas thyroïdiennes, et nous avons identifié des gènes cibles de p53 permettant d’expliquer cette observation

  • Titre traduit

    Mouse models to evaluate the efficecy of an anti-tumoral strategy and isoforms derived from the internal promoter of Trp53 gene


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    The importance role of p53 in the tumor suppression has been demonstrated by the fact that more than 50% of human cancers haboring mutations in TP53 gene. The regulation of p53 in response to stress is crucial for tumor suppression. A better understanding of the pathways regulating p53 may lead to the development of new therapeutical anti-cancerous strategies. Recent studies have shown that human TP53 gene encodes multiple isoforms, certain of which are produced from a well-conserved internal promoter of the locus. The isoforms derived from this promoter seem to regulate the activity of p53. During my thesis, I’ve created a mouse model deleted of the internal promoter : the p53∆In4 mice. The analyses of this mutant showed that the absence of the isoforms produced from the internal promoter alters the expression of certain p53 target genes and p53-mediated apoptotic response, suggesting an anti-apoptotic role of these isoforms. In addition, I’ve used mice expressing p53∆P : an hypomorphic p53 mutant lacking the prolin-rich domain to evaluate Mdm4 (a major p53 regulator) as a therapeutical target. We found that, in a Rb+/- background promoting pituitary and thyroid tumors, decreased Mdm4 levels extended the survival of mice expressing a wild-type p53, but not that of mice expressing p53∆P. The loss of Mdm4 in the context of Rb+/- p53∆P, showed an anti-tumoral effect on the pituitary adenoma but no effect on thyroid carcinoma. We have identified p53 target genes allowing to explain this observation

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Informations

  • Détails : 1 vol. (191 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 173-191. 355 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 2012 342
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2012 342
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