Développement de vecteurs lentiviraux pour surexprimer ou éteindre un gène dans le système nerveux central, application à la maladie de Huntington

par Aurélie Delzor

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Nicole Déglon.

Soutenue en 2012

à Paris 6 .


  • Résumé

    La maladie de Huntington est une maladie du SNC due à l’expression d’une protéine ubiquitaire mutante, la huntingtine (Httm), qui s’accumule dans les neurones et les astrocytes. Dans ce projet, nous avons développé des vecteurs lentiviraux (LV) ciblant sélectivement ces types cellulaires afin d’étudier leur contribution dans la pathogenèse. Dans la première partie de ce travail, nous nous sommes intéressés au ciblage des sous-populations neuronales par des promoteurs tissus-spécifiques, en condition constitutive ou avec une boucle d’amplification. Les analyses ont porté sur l’étude du tropisme des LV dans le striatum, l’activité transcriptionnelle des promoteurs en condition normale ou pathologique et leur tissu-spécificité. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons développé un vecteur régulé unique permettant d’éteindre l’expression d’un gène endogène spécifiquement dans les astrocytes par la combinaison d’un promoteur astrocytaire (GS) et de la séquence cible du miR124 neuronal (miR124T) et du système inductible de la tétracycline. Enfin, nous avons montré que le ciblage astrocytaire pour surexprimer ou éteindre un gène peut être réalisé en utilisant des LV pseudotypés par VSV-G et portant un promoteur astrocytaire et le miR124T. L’ensemble de ces résultats montre l’importance de la régulation transcriptionnelle pour l’expression spécifique d’un transgène et la nécessité d’approfondir les connaissances sur les promoteurs

  • Titre traduit

    Development of lentiviral vectors allowing gene overexpression / silencing in central nervous, application to Huntington's disease


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Informations

  • Détails : 1 vol. (278 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 189-237. 842 réf. bibliogr. index

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 2012 326
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2012 326
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