Développement d'une formulation systémique d'acides nucléiques pour le traitement du cancer

par Anne Schlegel

Thèse de doctorat en Biotechnologie pour la santé

Sous la direction de Virginie Escriou.

Soutenue en 2012

à Paris 6 .


  • Résumé

    La thérapie génique a le potentiel pour traiter des maladies génétiques et des maladies acquises comme le cancer. Elle s’étend maintenant au-delà des gènes avec l’utilisation de petits fragments d’acides nucléiques aux fonctions et structures variées, parmi lesquels les siRNA et les Dbait. La possibilité qu’ont les petits ARN interférents (siRNA) de pouvoir inhiber in vivo l’expression de protéines pathologiques est un espoir important pour le traitement du cancer. Les Dbait, quant à eux, sont des petits oligonucléotides capables de mimer des cassures d’ADN double brin, développés par l’entreprise DNA Therapeutics. Leur but est d’empêcher la réparation des cassures d’ADN double brin et d’améliorer l’efficacité des traitements anti-cancéreux. Le problème principal rencontré par ces deux molécules prometteuses est leur délivrance aux cellules tumorales. La mise au point d’un vecteur non-viral d’administration systémique efficace et non toxique est probablement l’un des défis majeurs du développement pharmaceutique des siRNA et des Dbait. La capacité du vecteur à véhiculer l’acide nucléique jusqu’à sa cible cellulaire va dépendre essentiellement de ses propriétés à franchir différentes barrières extra et intra-cellulaires. Pour cela deux types de formulations ont été développées : des vecteurs de type nanoparticulaire avec des liposomes cationiques, et des vecteurs de type molécule conjuguée. Ces formulations ont été validées in vitro au niveau physico-chimique et sur des modèles cellulaires puis in vivo chez la souris. Il a été nécessaire pour cela de mettre en place différentes méthodes bioanalytiques afin de caractériser le devenir de ces acides nucléiques in vivo

  • Titre traduit

    Development of a systemic formulation of nucleic acids for cancer treatment


  • Résumé

    Gene therapy has the potential to cure genetic disorders and diseases such as cancer. With the use of small nucleic acids of various structures and functions, such as siRNA or Dbait, gene therapy is nowadays reaching beyond the mere use of genes. Small interfering RNAs (siRNA) with a capacity to inhibit the expression of pathologic proteins in vivo represent a promising approach to the treatment of cancer. Dbait, small oligonucleotides developed by the company DNA Therapeutics, are able to mimic DNA double strand breaks and, once introduced into tumor cells, inhibit DNA repair thus enhancing the efficiency of cancer treatments. However, a major problem encountered with these promising types of molecules is their delivery to the tumor cells. A main challenge we face in the development of pharmaceutical siRNA and Dbait is the generation of non-toxic non-viral vectors that enable their efficient systemic administration. The capacity of a vector to guide nucleic acids straight to the cellular target depends mainly on its properties to cross various extra- and intracellular barriers. To this end, two types of vectors have been developed: nanoparticle vectors with cationic liposomes and molecular conjugate vectors. The performance of these vectors has been validated in vitro with physico-chemical and cellular assays, as well as in vivo using mouse model. Various bioanalytical methods have been developed in order to characterize the biodistribution of the small nucleic acids in vivo

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([318] p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 297-318. 433 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 2012 321
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2012 231
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