Implication de la kinase MAST2 et de la phosphatase PTEN dans la survie neuronale induite par la glycoprotéine du virus de la rage

par Elouan Terrien

Thèse de doctorat en Biophysique moléculaire

Sous la direction de Nicolas Wolff.

Soutenue en 2012

à Paris 6 .


  • Résumé

    Le détournement de la machinerie cellulaire par un pathogène est souvent essentiel à sa propagation dans l’organisme de l’hôte. Les voies de signalisation qui contrôlent l’homéostasie cellulaire constituent une cible stratégique de nombreux virus lors d’une infection. Le virus de la rage possède la particularité d’induire la survie des neurones qu’il infecte. Le site de fixation à des domaines PDZ (PDZ-BS) de la glycoprotéine du virus de la rage a été identifié comme étant un élément clef dans le contrôle des voies de survie et d’apoptose. Ce PDZ-BS reconnaît uniquement deux isoformes de la famille des « Microtubule Associated Serine/Threonine kinase » (MAST1 et MAST2). La kinase MAST2 possède une fonction inhibitrice de survie en contrôlant l’élongation des neurites et interagit, par ailleurs, avec le PDZ-BS de la phosphatase PTEN, autre inhibiteur essentiel de la survie neuronale. Nous avons montré in vitro que les domaines C-terminaux de PTEN (PTEN13-Cter) et de la glycoprotéine (Cyto13-vir) entrent en compétition pour la fixation domaine PDZ de MAST2. La résolution de la structure du domaine PDZ de MAST2 et PTEN13-Cter, son ligand endogène, révèle un mode d’interaction original avec une large surface d’interaction. Ce réseau d’interaction est conservé dans la structure du domaine PDZ de MAST2 complexé au ligand viral Cyto13-vir. En parallèle, nous avons démontré que le PDZ-BS de la glycoprotéine est nécessaire pour induire la survie des cellules infectées et qu’il module la distribution spatiale de PTEN in cellulo. Cette localisation est dépendante de la phosphorylation de PTEN-Cter.

  • Titre traduit

    MAST 2 involvement in the mechanism of neuronal survival pathways induced by the rabies glycoprotein


  • Résumé

    The hijacking of cellular machinery by pathogens, is essential to spread through the body of the host. Perturbation of signaling pathways that control cell homeostasis is a strategy developed by many other viruses upon infection. One originality of rabies virus is that it induces survival of infected neurons to ensure its propagation. The PDZ binding site (PDZ-BS) of the glycoprotein of rabies virus was identified as a key element to control survival and apoptosis pathways. The PDZ-BS of the glycoprotein from the virulent strain recognizes only two isoforms of the Microtubule Associated Serine/Threonine kinase family (MAST1 and MAST2). MAST2 acts as a survival inhibitor that stimulates neurite retraction and inhibits their elongation. In addition MAST2 interacts with the PDZ-BS of the phosphatase PTEN that is another inhibitor of neuronal survival. We propose that the glycoprotein disrupts the PTEN/MAST2 complex by competition with the PDZ-BS of PTEN and disturbs cellular homeostasis. The structure of the PDZ domain of MAST2 complexed with its endogenous ligand (PTEN13-Cter) reveals an original interaction with a large surface of interaction. This interaction network is preserved in MAST2 PDZ domain complexed with the viral ligand (Cyto13-vir). We demonstrated that the PDZ-BS of the glycoprotein is essential to trigger neuronal survival and that it induces a partial exclusion of PTEN from the nucleus. It is well established that the phosphorylation of PTEN is controlled by its phosphorylation state

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Informations

  • Détails : 1 vol. (277 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 262-277. 239 réf. bibliogr.

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  • Cote : T Paris 6 2012 292
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