Rôle de l'oxydation mitochondriale hépatique des acides gras dans la stéatose hépatique, l'insulinorésistance et la lipotoxicité

par Julia Monsenego

Thèse de doctorat en Physiologie et Physiopathologie

Sous la direction de Carina Prip-Buus.

Soutenue en 2012

à Paris 6 .


  • Résumé

    Une diminution de la ß-oxydation mitochondriale des acides gras (OAG) dans le foie peut entraîner l’apparition d’une stéatose hépatique et contribuer à l’instauration de l’insulinorésistance (IR). La carnitine palmitoyltransférase 1 hépatique (CPT1A) est le site majeur du contrôle hépatique de l’OAG. L’objectif de ma thèse a été de déterminer si une augmentation de l’OAG, via l’expression d’une CPT1 constitutivement active (CPT1mt), représente une cible potentielle pour corriger la stéatose hépatique et l’IR. L’expression hépatique de la CPT1mt dans deux modèles animaux d’obésité (souris ob/ob, régime hyperlipidique et hyperglucidique (HF/HS)) ne modifie pas la stéatose hépatique mais améliore la tolérance au glucose chez les souris HF/HS et ob/ob et diminue l’IR chez les souris ob/ob. Ces résultats suggèrent une dissociation entre la stéatose hépatique et l’IR. Dans le foie des souris HF/HS, l’amélioration de la signalisation de l’insuline résulte en partie d’une diminution de la lipotoxicité, du stress oxydant et de l’inflammation. Ainsi, la CPT1A est une cible de choix pour diminuer les désordres métaboliques associés à l’obésité. Au cours de ma thèse, j’ai aussi participé à un projet visant à mieux comprendre le métabolisme lipidique dans le foie de patients obèses. Nos résultats préliminaires montrent qu’au cours du développement de la stéatohépatite non alcoolique (NASH) l’orientation métabolique des acides gras n’est pas modifiée ainsi que l’expression de la plupart des gènes clés du métabolisme glucido-lipidique. Cependant, l’OAG semble être incomplète chez les patients obèses avec NASH, ce qui pourrait participer au développement du stress oxydant

  • Titre traduit

    Role of liver mitochondrial fatty acid oxidation in hepatic steatosis, insulin resistance and lipotoxicity


  • Résumé

    A decrease in hepatic mitochondrial fatty acid oxidation (FAO) leads to hepatic steatosis that can participate to the induction of insulin resistance (IR). The liver carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1A) constitutes the key regulatory site in the control of FAO. My PhD objective was to determine if an increase in FAO, through the expression of a constitutively active CPT1A (CPT1mt), could represent a potential target to counteract hepatic steatosis and IR. Liver CPT1mt expression in diet (high-fat/high-sucrose (HF/HS))- or genetic (ob/ob)-induced obese mice does not alter hepatic steatosis but ameliorates glucose tolerance in HF/HS and ob/ob mice and attenuates insulin resistance in ob/ob mice. These results suggest a dissociation between hepatic steatosis and IR. In HF/HS mouse liver, improved insulin signaling was linked to a decreased lipotoxicity, oxidative stress and inflammation. Therefore, CPT1A is a pertinent target to diminish metabolic disorders associated with obesity. I also participated to a project which aim is to better understand hepatic lipid metabolism in obese patients. Our preliminary data suggest that during steatohepatitis (NASH) development, metabolic FA orientation and gene expression pattern of most of the key enzymes involved in glucido-lipidic metabolism are not modified. However, the hepatic capability to fully oxidize oleate into CO2 seems to be decreased in obese patients with NASH, which could participate to oxidative stress development

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([240] f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 121-170. 530 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 2012 255
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2012 260
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