Génétique du cancer colorectal : polyposes adénomateuses non liées à APC et cancers de survenue précoce

par Jérémie Lefèvre

Thèse de doctorat en Physiologie et Physiopathologie

Sous la direction de Yann Parc.

Soutenue en 2012

à Paris 6 .


  • Résumé

    Le cancer colorectal (CCR) est le troisième cancer dans le monde et devenu un véritable enjeu de santé publique. Environ 5% sont associés à une forme familiale : la polypose adénomateuse familiale, le Syndrome de Lynch et la MAP (MUTYH-Associated Polyposis). Implication du syndrome MAP dans les polyposes: Parmi 31 patients avec une polypose sans mutation sur APC, 6 (20%) présentaient une mutation biallélique sur MUTYH. Fréquence de la mutation c. 1185_1186dup dans les MAP: Au sein d’un groupe de 36 familles mutées sur MUTYH, 11 avaient une mutation biallélique homozygote c. 1185_1186dup. Cette mutation était significativement plus fréquemment observée chez les patients d’Afrique du Nord (79% vs. 5%, p<0,0001). La recherche d’un haplotype commun en utilisant 10 microsatellites a identifié un segment de 1,3 cM présent chez tous les patients avec la mutation c. 1185_1186dup. Variants rares (VR) de la cycline D1 : La comparaison des fréquences alléliques des VR de la cycline D1 fut réalisée entre les cas (112 patients avec une polypose indéterminée et 44 avec un CCR précoce) et 866 témoins. Les VR étaient plus fréquemment observés dans le groupe de malades. En combinant les VR, une augmentation du risque était retrouvée pour le groupe de patients avec une polypose indéterminée: (OR=2,2); 95%IC, 1,1–4,4; P=0,03). Rôle des variants rares : 70 variants provenant de 17 gènes ont été examinés au sein de la même population. 21 était des VR (fréquence<1%) et 4 étaient plus fréquemment observés chez les cas (EXO1-12, MLH1-1, CTNNB1-1 et BRCA2-37, p<0,05). En combinant tous les VR avec une fréquence allélique <0,5%, un sur risque de 3,2 était observé (95%CI=1,1-9,5; p=0,04)

  • Titre traduit

    Genetics of colorectal cancer : adenomatous polyposis with no mutation on APC and early onset cancer


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Colorectal cancer (CRC) is the third most frequent cancer in the world and has become a major issue for public health. Around 5% of CRC are inherited: the Familial Adenomatous Polyposis (FAP), Lynch syndrome (LS) and the MAP syndrome (MUTYH-Associated Polyposis). Implication of MAP syndrome in adenomatous polyposis: Among 31 patients with a polyposis with no mutation found in APC, 6 (20%) had biallelic mutation in MUTYH. Transversions were observed in Kras or APC in 5 patients (83%). Prevalence of the c. 1185_1186dup mutation in MAP: Among a group of 36 families with a proven biallelic mutation in MUTYH, 11 had an homozygous biallelic mutation c. 1185_1186dup. This mutation was significantly observed more frequently in patients with North African origin (79% vs. 5%, p<0. 0001). Search for a funder effect using 10 microsatellites around MUTYH showed a common haplotype of at least 1. 3 cM in every patients with c. 1185_1186dup mutation. Rare variants (RV) in Cyclin D1: comparison of the frequency of RV in Cyclin D1 was performed between cases (112 undetermined polyposis and 44 early onset CRC) and 866 controls. VR were more frequently observed in cases. When combining VR, an increased in the risk of polyposis was observed in cases (OR= 2. 2); 95%CI, 1. 1–4. 4; P=0,03). In silico analysis showed that the majority of rare variants had a functional effect. Role of rare variants: 70 variants among 17 genes were analyzed in the same set of patients. 21 were RV (frequency < 1%) and 4 were more frequently observed in cases (EXO1-12, MLH1-1, CTNNB1-1 and BRCA2-37, p<0,05). When combining all RV with a frequency below 0. 5%, a risk of 3. 2 was observed (95%CI=1. 1-9. 5; p=0. 04)

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  • Détails : 1 vol. (227 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 130-149. 164 réf. bibliogr.

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  • Cote : T Paris 6 2012 237
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