Impact des cellules NK dans le traitement de la Leucémie Lymphoïde Chronique et de la maladie de Waldenström par anticorps anti-CD20 optimisés

par Magali Le Garff-Tavernier

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Vincent Vieillard et de Hélène Merle-Béral.

Soutenue en 2012

à Paris 6 .


  • Résumé

    L’introduction de l’anticorps monoclonal anti-CD20 rituximab a transformé le traitement de deux hémopathies du sujet âgé, la leucémie lymphoïde chronique (LLC) et la maladie de Waldenström (MW), mais ne permet pas l’obtention d’une guérison. Des anti-CD20 optimisés, dont le LFB-R603, ont été développés pour augmenter leur affinité pour les récepteurs FcRIIIa et induire une plus forte cytotoxicité médiée par un anticorps (ADCC). Etant donné le rôle des cellules NK dans l’ADCC, nous avons réalisé leur expertise phénotypique et fonctionnelle. Les cellules NK des sujets âgés préservent la majorité de leurs caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles avec des signes de maturité accentués. Leur fonction ADCC est cependant parfaitement préservée. Dans la LLC, les cellules NK présentent une expression normale des récepteurs inhibiteurs et activateurs. Bien qu’elles soient peu activées, leurs principales fonctions sont préservées, incluant la cytotoxicité naturelle et l’ADCC induite par le rituximab contre des cellules Raji. Les activités ADCC in vitro montrent que le LFB-R603 est plus efficace que le rituximab à faibles concentrations, aussi bien contre les Raji que les cellules B de LLC. Chez les patients atteints de LLC avec délétion 17p (del17p), incluant TP53, nous observons une diminution de l’ADCC in vitro, probablement en raison d’une résistance des cellules de LLC avec del17p. Cependant, de faibles réponses ADCC restent détectables avec le LFB-R603. Enfin, une étude phénotypique et fonctionnelle des cellules NK a été réalisée dans la MW. Cette étude montre que des anti-CD20 optimisés peuvent avoir leur place dans l’arsenal thérapeutique de la LLC et de la MW

  • Titre traduit

    Impact of cells NK in the treatment of the Leukaemia Lymphoïde Chronique and the disease of Waldenström by optimized antibodies anti-CD20


  • Résumé

    The introduction of rituximab, an anti-CD20 monoclonal antibody (mAb), has transformed the treatment of two hematological diseases of the elderly, chronic lymphocytic leukemia (CLL) and Waldenström’s macroglobulinemia (WM), but it doesn’t allow obtaining a recovery. Optimized anti-CD20 mAbs, including LFB-R603, have been developed to increase their affinity to FcRIIIa and thus induce a higher mAb-mediated cytotoxicity (ADCC). Given the role of NK cells in ADCC, we performed a phenotypic and functional expertise of these cells. NK cells from older subjects preserved most of their phenotypic and functional characteristics with accentuated maturity features. It is important to note that their ADCC function is well preserved. In patients with CLL, NK cells show normal expression of inhibitory and activating receptors. Although most of NK cells are poorly activated, their main functions are preserved, including cytotoxicity against K562 target and rituximab induced ADCC against Raji cells. ADCC activity in vitro shows that LFB-R603 is more efficient than rituximab in inducing ADCC at low doses against Raji cells and CLL cells. For patients with 17p deletion (del17p), including TP53, an anti-CD20 ADCC efficiency decrease was observed, probably linked to a potential resistance of CLL B cells with del17p. However, low ADCC responses were observed with LFB-R603. Finally, we have evaluated the phenotypic and functional capacities of NK cells in MW. In conclusion, these findings highlight that optimized anti-CD20 mAb, including LFB-R603, may participate to the control of CLL and WM, and prompt further investigations for clinical applications in combination with chemotherapies

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([270]f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 229-258. 755 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Cote : T Paris 6 2012 194
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