Etude des causes génétiques et analyse fonctionnelle de mutations causales dans la cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène

par Estelle Gandjbakhch

Thèse de doctorat en Physiologie et Physipathologie

Sous la direction de Michel Komajda.

Soutenue en 2012

à Paris 6 .


  • Résumé

    La Cardiomyopathie Ventriculaire Droite Arythmogène est une pathologie héréditaire due dans 50% des cas à des mutations des gènes du desmosome cardiaque. La première partie du travail a porté sur la recherche de nouvelles causes génétiques via une approche gène candidat. Aucune mutation causale n’a été identifiée dans les séquences cibles de miRNA de PKP2 ou dans 5 autres gènes associés au desmosome. Des variants possiblement causaux de RYR2 ont été identifiés dans 9% des cas, deux semblant être des mutations causales. La seconde partie a porté sur la pathogénicité des variants faux-sens de PKP2. Nous n’avons pas observé d’anomalie de localisation de PKP2 ou d’autres protéines de jonction en rapport avec ces variants. La pathogénicité des variants situés dans l’exon 6 de PKP2 spécifique de l’isoforme longue PKP2b a été étudiée. Seule l’isoforme courte PKP2a est exprimée dans le cœur humain suggérant que ces variants, en l’absence d’expression cardiaque, ne sont pas causaux. Dans une troisième partie, des mutations de DSG2 situées dans le site de clivage du propeptide, associées à une atteinte cardiaque diffuse et sévère, ont été étudiées. Ces mutations entraînent un défaut de maturation de DSG2. Ces mutations n’abolissent pas les interactions homophiliques et extracellulaires de DSG2 mais nos résultats préliminaires suggèrent une diminution des interactions trans et une moindre incorporation dans les desmosomes. Aucun effet dominant-négatif direct sur la localisation des autres protéines de jonction ou sur la force d’adhésion intercellulaire n’a été observé. Une des hypothèses soulevée est que ces mutations favoriseraient l’internalisation et la dégradation de DSG2

  • Titre traduit

    Genetic study and functional analysis of mutations in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    The Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy is an inherited cardiac condition associated in 50% of cases with mutations in genes encoding desmosomal components. In the first part, we aimed to identify new genetic causes through a candidate gene approach. We did not find causative mutations in PKP2 miRNA target sequences or in other genes associated with cardiac desmosomes. We identified rare genetic variants in RYR2 (9% of cases), including two probable causative mutations. The second part focused on the pathogenicity of PKP2 rare missense variants. The overexpression of those variants in cardiomyocytes caused no mislocalisation of PKP2 or other junctionnal proteins. We also studied the pathogenicity of variants located in PKP2 exon 6, which are specific of the long PKP2b isoform. We found that only the short PKP2a isoform was significantly expressed in cardiac tissue, suggesting that those variants were not expressed in the heart and therefore not causative. The third part focussed on mutations located in the propeptide cleavage site of DSG2, which are associated with a severe and diffuse cardiac involvement. Those mutations led to the abolition of DSG2 maturation process. Although those mutations did not abolish DSG2 homophilic and extracellular interactions, preliminary results suggest that they caused a decrease of DSG2 trans interactions and prevent incorporation of DSG2 in desmosomes. No direct dominant negative effect on intercellular adhesion strength or on location of other junctionnal proteins was observed. We hypothesized that those mutations coud lead to DSG2 internalization and degradation

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([220] f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 175-193. 209 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 2012 193
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2012 193
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