Contribution des protéines régulatrices Vif et Vpr du VIH-1 dans la résistance aux antirétroviraux chez des patients en échec virologique

par Slim Fourati

Thèse de doctorat en Complexité du Vivant

Sous la direction de Anne-Geneviève Marcelin.

Soutenue en 2012

à Paris 6 .


  • Résumé

    Les protéines accessoires du VIH-1 Vif et Vpr jouent un rôle indirect dans la variabilité génétique virale. La protéine Vpr limite le taux d’erreurs induites par la TI en interagissant avec l’UNG2. La protéine Vif intervient en prévenant l’apparition de mutations résultant de l’activité des cytidines désaminases APOBEC3 sur l’ADN viral. La variabilité génétique induite par ces protéines pourrait jouer un rôle dans la résistance aux antirétroviraux. Dans une première partie de la thèse, nous avons identifié la mutation K22H dans vif chez des patients en échec. Cette mutation favorise l’apparition de mutations G-vers-A dans le génome viral (par perte partielle d’interaction avec la désaminase cellulaire APOBEC3G) et participe à l’apparition de mutations de résistance (M184I dans la TI) pouvant expliquer l’échec virologique chez ces patients. Dans un autre travail, nous montrons que deux mutations de résistance (E138K et M184I dans TI) fréquemment retrouvées en cas d’échec virologique à la combinaison emtricitabine-ténofovir et rilpirivine apparaissent de façon concomitante sous l’action d’APOBEC3 en dehors de tout traitement. Enfin, dans la dernière partie de ce travail, nous avons identifié la mutation E17A dans vpr associée aux « thymidin analog mutations » ou TAMs (M41L, L210W, et T215Y) dans la TI et à la prise de didanosine chez des patients en échec virologique. Des études phénotypiques ont montré que le virus E17A+TAMs confère une résistance à la didanosine supérieure à celle conférée par les TAMs seules ou le virus E17A seul. Ce travail met en évidence un nouveau rôle de Vpr dans les mécanismes de résistance aux antirétroviraux

  • Titre traduit

    Role of HIV-1 accessory proteins Vif and Vpr in drug resistance in patients failing antiretroviral treatment


  • Résumé

    HIV-1 Vif and Vpr proteins may play a role in viral genetic variability. Indeed, Vpr limits error-induced mutations by the viral reverse transcriptase by recruiting the nuclear form of Uracil DNA glycosylase (UNG2). On the other hand, Vif prevents APOBEC3-induced hypermutation on the viral genome. Genetic variability induced by these HIV accessory proteins might play a role in the appearance of drug resistance associated mutations. We first identified a mutation in vif (K22H) frequently found in patients failing antiretroviral treatment. Biochemical studies and viral replication kinetics demonstrated that this mutation favor the appearance of G-to-A mutations in proviral DNA (as a result of partial activity against APOBEC3G). K22H mutation led to the emergence of the drug resistance mutation M184I in the reverse transcriptase (RT) gene. In another study, we showed that E138K and M184I mutations in RT (often co-selected in patients failing emtricitabine/tenofovir/rilpivirine) concomitantly appear as a result of APOBEC3 editing in the absence of drug exposure, thus providing a new key towards understanding mechanisms of escape of this new drug combination. In a third study, we identified a mutation in vpr (E17A) associated to “thymidin analog mutations” TAMs (M41L, L210W, T215Y in RT) in patients failing HAART. Phenotypic assays demonstrated that viruses harboring E17A+TAMs conferred higher resistance to didanosine than virus harboring TAMs or E17A alone. This study highlights a novel role of Vpr in HIV drug resistance

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([99]f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 61-72. 118 réf. bibliogr.

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  • Cote : T Paris 6 2012 188
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