Etude des mécanismes physiopathologiques dans un modèle murin de dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss, la souris hétérozygote Lmna deltaK32/+

par Marie-Elodie Cattin

Thèse de doctorat en Complexité du Vivant

Sous la direction de Gisèle Bonne.

Soutenue en 2012

à Paris 6 .


  • Résumé

    Les mutations du gène LMNA, codant les lamines A/C, des protéines ubiquitaires de l’enveloppe nucléaire, sont responsables de formes autosomiques de dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss (EDMD), pathologie associant une atteinte des muscles squelettiques et une cardiomyopathie dilatée (DCM) avec troubles rythmiques et/ou conductifs. Lors de ma thèse j’ai analysé le phénotype musculaire et cardiaque de souris LmnaΔK32/+ (Het), mutation identifiée chez des patients présentant une EDMD sévère. Les souris Het n’ont pas d’atteinte musculaire mais développent une DCM conduisant au décès entre l’âge de 35 et 7O semaines. Le niveau de lamines A/C est diminué de 50% dans le cœur des souris Het avant et au début de la DCM mais similaire aux Wt chez les souris Het souffrant de DCM. La diminution de la quantité de lamines A/C est liée à leur dégradation par le système ubiquitine-protéasome (UPS) dont la fonction est altérée dans le cœur des souris Het, conduisant à l’augmentation de la quantité de lamines K32 avec l’âge. In vitro, l’accumulation des lamines A/C K32 conduit à leur agrégation nucléaire, suggérant un effet dominant négatif de ces protéines mutées. Pour conclure, la souris LmnaΔK32/+ est le premier modèle murin porteur d’une mutation du gène Lmna qui développe une cardiomyopathie isolée à l’état hétérozygote. L’UPS joue un rôle important dans la dégradation des lamines A/C mutées, limitant leur effet délétère. Les mécanismes physiopathologiques à l’origine de la DCM chez les souris Het sont donc doubles : à l’haploinsuffisance des lamines A/C, connue comme préjudiciable pour le cœur, s’ajoute un effet poison des lamines mutées augmentant avec la dysfonction de l’UPS

  • Titre traduit

    Study of pathophysiological mechanisms in a mouse model of Emery-Dreifuss muscular distrophy, the Lmna deltaK32/+ heterozygous mouse


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    LMNA gene encodes lamin A/C, ubiquitous proteins of the nuclear envelope. Some mutations of LMNA gene lead to Emery-Dreifuss muscular dystrophy (EDMD) that associates muscular disease and dilated cardiomyopathy (DCM) with conduction and/or rhythm defects. My work aimed at investigating the phenotype and the associated pathomechanisms in heterozygous LmnaΔK32/+ mice (Het), mutation associated with severe EDMD in patients. Het mice do not show any muscle defect. They progressively develop cardiac dysfunction and DCM, and die between 35 and 70 weeks of age. The evolution of DCM is associated with a modulation of cardiac lamin A/C protein level. Before the development of DCM, lamin A/C protein level is 50% lower in Het than Wt hearts, but do not differ between both groups thereafter. The reduced lamin A/C content resulted from K32-lamin degradation via the ubiquitin-proteasome system (UPS). The UPS function is altered in the heart of Het mice. Overexpression of K32-lamin in engineered heart tissue followed by inhibition of the proteasome results in nuclear aggregation of mutant lamin, suggesting a poison peptide effect of these proteins. To conclude, LmnaΔK32/+ mice are the first knock-in Lmna model with cardiac-specific phenotype at the heterozygous state. UPS plays a key role in mutant lamin degradation, limiting its negative impact upon heart tissue. Our data provide evidence for double pathophysiological mechanisms of DCM in LmnadelK32/+ mice: haploinsufficiency is associated with accumulation of a poison peptide

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Informations

  • Détails : 1 vol. (258 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 208-246. 503 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Cote : T Paris 6 2012 160
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