Haplotype ancestral AH8. 1 dans la mucoviscidose

par Julie Beucher

Thèse de doctorat en Physiologie et Physiopathologie

Sous la direction de Harriet Corvol.

Soutenue en 2012

à Paris 6 .


  • Résumé

    La mucoviscidose est une maladie à transmission autosomique récessive, due à des mutations du gène CFTR. Les patients, partageant de mêmes mutations de CFTR et un même environnement, ont une expression phénotypique variable, suggérant l'influence d’autres gènes modifiant la sévérité de la maladie, appelés gènes modificateurs. L’atteinte respiratoire, caractérisée par une inflammation exacerbée, est un facteur principal de morbi-mortalité. L’haplotype ancestral AH8. 1, impliqué dans la réponse inflammatoire, est constitué de 4 variants : LTa +252A/G, TNF -308G/A, HSPA1B +1267A/G et AGER -429T/C. Ainsi, l’objectif était de rechercher une association entre l’haplotype AH8. 1 et la sévérité de l’atteinte respiratoire. Nous avons montré dans une cohorte de 404 patients européens, porteurs de différentes mutations de CFTR, que AH8. 1 était associé au déclin de la fonction respiratoire. Nous avons taché de répliquer nos résultats dans une cohorte homogène de 1089 patients français, F508del homozygotes, sans succès à ce jour. Nous poursuivons cette étude chez des patients porteurs d’autres mutations de CFTR. Les variants de cet haplotype ont également été étudié séparément. Nous avons ainsi montré que AGER-429T/C, non seulement modulait la sévérité de l’atteinte respiratoire, mais, était également associé in vitro à une plus grande production de la protéine RAGE. L’ensemble de ces résultats suggère à ce jour que l’haplotype AH8. 1 pourrait moduler la sévérité de l’atteinte respiratoire des patients non homozygotes pour la mutation CFTR F508del. De plus, le variant AGER-429T/C seul, modulant la sévérité de l’atteinte respiratoire, la protéine RAGE pourrait être envisagée comme biomarqueur dans la mucoviscidose

  • Titre traduit

    Ancestral haplotype 8. 1 in cystic fibrosis


  • Résumé

    Cystic fibrosis is an autosomic recessive disease due to mutations in the gene CFTR. There is a great phenotypic variability among patients with identical mutations and with identical environment. These data suggest that others genes, called modifier genes, may affect the lung phenotype. Lung disease, characterized by airway inflammation, is a key component of morbi-mortality. The ancestral haplotype AH8. 1, involved in the inflammatory response, is composed of 4 variants: LTa +252A/G, TNF -308G/A, HSPA1B +1267A/G and AGER -429T/C. The aim of the study was to test whether this haplotype AH8. 1 was associated with lung disease severity in cystic fibrosis. We showed in a cohort of 404 European patients, carriers of different mutations of CFTR, that AH8. 1 is associated with a greater lung disease severity. We did not succeed to replicate our results in a homogeneous cohort of 1039 French patients F508del homozygotes. We proceed with this study in patients, carriers of other CFTR mutations. Variants of this haplotype were also studied separately. We have shown that AGER-429T/C, not only modulates the severity of lung disease, but was also associated in vitro with a greater production of the protein RAGE. All these results suggest to date that AH8. 1 haplotype could modulate the lung disease severity in patients not homozygous for the F508del CFTR mutation. Moreover, the variant AGER-429T/C modulated the lung disease severity and the protein RAGE may be considered as a biomarker in cystic fibrosis

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Informations

  • Détails : 1 vol.(162 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 139-158. 354 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Cote : T Paris 6 2012 142
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