Etude dans l’arthrite expérimentale au collagène de stratégies d’immunothérapies actives ciblant : l’interleukine-23, le vascular endothelial growth factor et le tumor-necrosis factor-α

par Emilie Duvallet

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Marie-Christophe Boissier.

Soutenue en 2012

à Paris 13 .


  • Résumé

    La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le rhumatisme inflammatoire le plus fréquent. Des immunothérapies passives utilisées pour le traitement de la PR, ciblent principalement les cytokines pro-inflammatoires majeures dans la PR. Ces traitements sont efficaces mais présentent de nombreux inconvénients (coût, perte d’efficacité, infections et cancers), ce qui laisse la place pour le développement d’une stratégie vaccinale anti-cytokine. Notre travail s’est organisé en trois axes : - Cibler spécifiquement la cytokine pro-inflammatoire interleukine-23 par une approche vaccinale et rechercher les mécanismes impliqués dans l’amélioration des arthrites. - Cibler l’angiogenèse pathologique par une approche vaccinale anti-peptide du VEGF. - Etudier la faisabilité et la sécurité de la vaccination anti-TNF lorsqu’elle est coadministrée avec des immunosuppresseurs. Nos résultats ont montré que bien que l’inhibition des arthrites ne soit que partielle, la vaccination dirigée contre l’IL-23 ou le VEGF permet de moduler les arthrites au niveau clinique, tout en diminuant nettement l’inflammation et la destruction ostéo-articulaire au niveau histologique. De plus, l’utilisation combinée d’immunosuppresseurs avec un vaccin anti-TNF ne diminue pas l’efficacité de ce dernier. Enfin, il est intéressant de noter que l’utilisation de forte dose de cyclophosphamide neutralise l’action du vaccin. Ainsi nous montrons que le VEGF et l’IL-23 sont de bonnes cibles thérapeutiques potentielles dans l’arthrite et que l’approche vaccinale est compatible avec le maintien d’un traitement de fond par des immunosuppresseurs.

  • Titre traduit

    Study in collagen induced arthritis of strategies for active immunotherapies targeting: interleukin-23, vascular endothelial growth factor and tumor necrosis factor-α


  • Résumé

    Rheumatoid arthritis (RA) is the most frequent inflammatory rheumatism. Passive immunotherapies used for the treatment of RA, mainly target the main pro-inflammatory cytokines in RA. These therapies are efficient but possess many drawbacks (cost, loss of efficacy, infections, and cancers), which lives some room for the development of a strategy by anti-cytokine vaccination. Our work was organized into three axes: - Specifically target the pro-inflammatory cytokine interleukine-23 through vaccination and look for the mechanisms implied in the arthritis decrease. - Target the pathological angiogenesis through a peptide-based anti-VEGF vaccination. - Study feasibility and safety of the anti-TNF vaccination when it is coadministered with immunosuppressive drugs. Our results showed that even of arthritis inhibition is partial, vaccination against IL-23 or VEGF can modulate arthritis at the clinical level while distinctly decreasing inflammation and osteo-articular destruction at the histological level. Additionally, the combined use of immunosuppressive drug with an anti-TNF vaccin does not decrease its efficiency. To finish, it is interresting to note that use an elevated dose of cyclophosphamide neutralize the vaccin’s action. So we show that VEGF and IL-23 are potential therapeutic targets in arthritis and that vaccination is compatible with maintenance of disease-modifying drugs as immunosuppressive drugs.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (173 - 29 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f.146-172. annexes

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  • Bibliothèque : Université Paris 13 (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis). Bibliothèque universitaire. Section Sciences.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TH 2012 040
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