Particules chargées en anticancéreux : traitement local des cancers gynécologiques

par Afchine Fazel

Thèse de doctorat en Pharmacotechnie et biopharmacie

Sous la direction de Laurence Moine.

Le président du jury était Jean-Pierre Lefranc.

Le jury était composé de Laurence Moine, Jean-Pierre Lefranc, Eric Raymond, Alexandre Laurent.

Les rapporteurs étaient Jean-Pierre Lefranc, Eric Raymond.


  • Résumé

    La chimiothérapie systémique par voie intraveineuse, essentiellement réservée aux cancers avancés, n'est pas ciblée sur la tumeur, il est très difficile d’atteindre des niveaux thérapeutiques en intra tumoral, et ses effets secondaires et sa toxicité sont doses-limitantes.La chimiothérapie localisée pourrait permettre :1) la stabilisation des molécules médicamenteuses incorporées une seule administration médicamenteuse,2) une libération prolongée et contrôlée du médicament pour assurer une diffusion adéquate et l'absorption par les cellules cancéreuses sur plusieurs cycles de division cellulaire 3) le chargement de molécules de chimiothérapie insolubles dans l’eau, 4) l’apport direct au site de la maladie, 6) des effets secondaires diminués en évitant la circulation systémique,7) des résections chirurgicales moindres en traitant les marges de la tumeur. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés aux cancers gynécologiques. Nous avons étudié les effets pharmacologiques et cliniques de microsphères chargées en doxorubicine (Doxo) sur un modèle de carcinose péritonéale et de tumeur de glande mammaire, et étudié le profil de diffusion ganglionnaire de divers implants non chargés. 12 jours après injection laparoscopique de tumeurs VX2 sur les ligaments larges droits et gauches de lapines WNZ 12 une injection laparoscopique de 0,5 ml de microsphères chargées ou non de Doxo (respectivement DM, groupe 1 et BM, groupe 2) a été réalisée de façon aléatoire d’un côté ou de l’autre, en sous péritonéal, au site tumoral. 7 jours après les ligaments larges, l’utérus, les ovaires, les orifices de trocarts, les intestins, la vessie, le foie et les poumons ont été examinés en macroscopie et microscopie. Le volume tumoral était plus faible dans le groupe 1 (3,6 ± 3,2 cm) par rapport au groupe 2 (8,9 ± 5,4 cm) (MW, p = 0,0179). La nécrose a été observée autour de toutes les DM, sans nécrose autour des BM. La concentration de Doxo était de 2,1 ± 2,7 uM aux limites tumorales, au-dessus du niveau thérapeutique de 1,0 uM. Sur un autre modèle, 19 jours après injection locale de suspensions tumorales de VX2 sur la deuxième glande mammaire de lapines WNZ chaque glande a été aléatoirement traitée par injection locale de 0,5 ml de microsphères chargées ou non de Doxo (HSDOXO, Groupe1, et HS, groupe 2).Pour les tumeurs de moins de 5 cm3 ou 2 cm de diamètre avant traitement, le volume final était plus faible dans le groupe 1 par rapport à groupe2 (respectivement p<0.008 et p<0.3, MW)et la croissance tumorale a été diminuée après injection de HSDOXO par rapport à HS. En microscopie une nécrose tissulaire a été observée autour des HSDOXO en extratumoral, sans nécrose autour des HS.Nous avons enfin étudié la diffusion de particules de diverses tailles, non chargées, au ganglion sentinelle d’une tumeur de glande mammaire . Les animaux ont été répartis en trois groupes de trois, chacun d'eux recevant des particules de 100 nM, 1 uM ou 10 uM. Cinq jours après traitement, l'intensité de fluorescence a été évaluée par lampe UV. Le ganglion sentinelle a été disséqué selon la technique du bleu, avant curage complet. Les premiers résultats montrent la capture de particules de 1 et 100µm par les ganglions tumoraux mais aussi dans les ganglions sains, ce qui permettrait d’envisager un traitement ganglionnaire préventif et curatif.De plus en plus de tumeurs seront décelées au stade local. Par ailleurs l'identification des phénotypes génomiques permettra un traitement personnalisé « à la carte ». On pourrait envisager un dispositif de délivrance programmable traitant tous les aspects de la maladie, de l'inhibition de la croissance tumorale et de l'angiogenèse à la promotion de la cicatrisation des tissus normaux.

  • Titre traduit

    Loaded particles with anticancer agents : controlled drug delivery for local treatment of gynecological cancers


  • Résumé

    Systemic chemotherapy is mainly reserved for advanced cancers, is not targeted to the tumor, it is very difficult to achieve intratumoral therapeutic levels and its side effects and toxicity are dose-limiting.Local chemotherapy may have several advantages:1) stabilization of embedded drug molecules and preservation of anticancer activity,2) controlled and prolonged drug release to ensure adequate diffusion and uptake into cancer cells over many cycles of tumor cell division, 3) loading and release of water-insoluble chemotherapeutics, 4) direct delivery to the site of disease, 5) one-time administration of the drug, 6) diminished side effects due to the avoidance of systemic circulation of chemotherapeutic drugs.We were particularly interested in gynecological cancers. We studied the pharmacological and clinical effects of doxorubicin-loaded microspheres (Doxo) in a model of peritoneal carcinomatosis,a model of mammary gland tumor, and studied the diffusion profile of various micro and nanoparticles in tumoral and non tumoral lymph nodes.12 days after laparoscopic injection of VX2 tumors on the right and left broad ligament of WNZ rabbits laparoscopic injection of 0.5 ml of microspheres loaded or not with Doxo (DM or Group 1, BM Group 2 respectively) was conducted randomly to one side or another, at the sub peritoneal tumor site. 7 days after the broad ligaments, uterus, ovaries, trocars, bowels, bladder, liver and lungs were examined macroscopically and microscopically. The tumor volume was lower in group 1 (3.6 ± 3.2 cm) compared with group 2 (8.9 ± 5.4 cm) (MW, p = 0.0179). Necrosis was observed around all DM without necrosis around the BM. Doxo concentration was 2.1 ± 2.7 µM at the tumor margins, above the therapeutic level of 1.0 uM.On another model, 19 days after local injection of VX2 tumor suspensions in the second mammary gland of WNZ rabbits each gland was randomly treated by local injection of 0.5 ml of microspheres loaded or not with Doxo (HSDOXO, Group1, and HS Group 2).For tumors less than 5 cm3 or 2 cm in diameter before treatment, the final volume was lower in group 1 compared to Group 2 (p <0.008 and p <0.3, MW) and tumor growth was reduced after HSDOXO injection compared to HS. Microscopic tissue necrosis was observed around extratumoral HSDOXO without necrosis around the HS.We finally studied the diffusion of unloaded particles of various sizes on the lymph nodes of a mammary gland tumor. The animals were divided into three groups of three, each receiving particles of 100 nm, 1 µm or 10 µm. Five days after treatment, the fluorescence intensity was measured by UV lamp. The sentinel lymph node was dissected according to the technique of blue dye.The first results show the capture of 1 μm and 100μm particles by the tumoral and non tumoral lymph nodes, which would consider a preventive and curative treatment of the nodes.Since more and more tumors are detected at the local stage and with the identification of genomic phenotypes, a personalized local chemotherapy could be the next step of cancer therapy. One could imagine a programmable controlled drug delivery device dealing with all aspects of the disease, inhibition of tumor growth and angiogenesis, while promoting the healing of normal tissues.


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