Intégrité de la barrière hémato-encéphalique et transport du peptide bêta-amyloïde dans la maladie d'Alzheimer

par Tuan Minh Do

Thèse de doctorat en Pharmacologie et toxicologie

Sous la direction de Robert Farinotti.


  • Résumé

    Récemment, des études menées chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer (MA) suggèrent un rôle important de la clairance cérébrale des peptides bêta-amyloïde (Abeta) dans la physiopathologie de la MA. Les échanges de peptide Abeta entre le cerveau et le sang peuvent se faire à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE). De nombreux transporteurs sont exprimés au niveau de la BHE, telles les protéines ABC (ATP-Binding Casette) et SLC (Solute Carriers). Il a été montré que l’influx du peptide Abeta à travers la BHE était partiellement médié par le récepteur RAGE (Receptor for Advanced Glycation End products) et son efflux par le récepteur LRP-1 (Low density lipoprotein receptor-related protein 1). De plus, l’implication de transporteurs ABC/SLC dans le passage cérébral du peptide Abeta a été suggérée. Il paraît donc important de caractériser les transporteurs ABC et/ou SLC impliqués dans le transport du peptide Abeta à travers la BHE. D’autre part, l’on peut se demander si, dans le cadre de la MA, la BHE subit des modifications, en termes d’étanchéité, d’expression de transporteurs, de mécanismes de transport, et si, dans ce cas, il y a une modification du transport du peptide Abeta à travers la BHE altérée. Nous avons d’abord montré que des transporteurs ABC et SLC étaient respectivement impliqués dans l’efflux et l’influx des peptides Abeta à travers la BHE. Concernant l’efflux, outre l’Abcb1, nous avons montré qu’Abcg2 et Abcg4 étaient impliquées dans la clairance cérébrale des peptides Abeta. Concernant l’influx, nous avons montré qu’Oatp1a4 pourrait jouer un rôle important dans la pénétration cérébrale des peptides Abeta. De plus, Abca1, principal transporteur ABC impliqué dans le transport du cholestérol, régule indirectement les taux cérébraux d’Abeta. En particulier, nous avons identifié la L-thyroxine et la rosuvastatine comme de puissants inhibiteurs respectifs de l’efflux et de l’influx cérébral d’Abeta. L’ensemble de ces transporteurs d’influx et d’efflux fixe ainsi la clairance cérébrale des peptides Abeta à travers la BHE. Or ces transporteurs sont régulés chez les souris 3xTg-AD (modèle de souris triple transgénique pour la MA exprimant à la fois les pathologies amyloïde et tau), dans des phases précoces et/ou tardives de la MA. Précocement, l’expression de Rage et d’Abca1 sont fortement augmentées au niveau de la BHE chez les souris 3xTg-AD. L’augmentation de Rage dès l’âge de 3 mois laisse supposer une augmentation très précoce de l’influx du peptide Abeta à travers la BHE. Mais cet influx semble être contre-balancé par l’augmentation concomitante d’Abcg4. Quant à Abca1, ne transportant pas directement le peptide Abeta, le rôle de son augmentation graduelle au cours du développement de la MA reste à déterminer. L’ensemble de ces régulations n’étant pas suffisantes pour empêcher l’accumulation cérébrale d’Abeta, des régulations plus tardives semblent se mettre en place, avec notamment l’augmentation de l’expression d’Abcb1 et d’Abcg2, et la diminution d’Oatp1a4. Ces mécanismes semblent donc correspondre à des phénomènes compensatoires ayant pour objectif d’augmenter la clairance cérébrale d’Abeta. Enfin, nous avons montré que l’intégrité physique de la BHE n’était pas altérée chez ces souris 3xTg-AD âgées de 3 à 18 mois. De plus, nos résultats ont montré que le volume vasculaire était diminué de manière précoce, notamment au niveau de l’hippocampe, chez les souris 3xTg-AD par rapport à leurs contrôles. Ce phénomène n’a pas été retrouvé chez les souris APP/PS1 n’exprimant que la pathologie amyloïde. Ces résultats suggèrent un rôle causal et précoce de la protéine tau hyperphosphorylée dans la pathologie de la MA. En conclusion, nos résultats soulignent l’importance de la BHE dans la physiopathologie de la MA. Ce travail de thèse ouvre des perspectives thérapeutiques, mais aussi des pistes pour la compréhension des mécanismes conduisant à une régulation de ces systèmes de transport dans la MA.

  • Titre traduit

    Integrity of the blood-brain barrier and transport of amyloid-beta peptide in Alzheimer's disease


  • Résumé

    Recent studies in Alzheimer's disease (AD) patients have suggested an important role of cerebral clearance of Abeta peptide in the pathogenesis of AD. The blood-brain barrier (BBB) represents a major pathway for exchanges of Abeta between the brain and the peripheral circulation. Many transporters are expressed at the BBB, such as the ABC (ATP-Binding Casette) and SLC (Solute Carriers) proteins. It has been shown that the influx of Abeta peptide across the BBB was partially mediated by the receptor RAGE (Receptor for Advanced Glycation End products) and its efflux by the LRP-1 receptor (low density lipoprotein receptor-related protein 1). On the other hand, the involvement of ABC/SLC transporters in the brain efflux/influx of Abeta peptide has been suggested. It was therefore important to characterize the ABC/SLC transporters involved in the transport of Abeta peptide across the BBB. In addition, the disorders of the BBB have always been suggested in neurodegenerative diseases. The question is whether, in the context of AD, the BBB undergoes changes in terms of integrity, expression of transporters, transport mechanisms, and if, in this case, there is a change in the transport of Abeta peptide across the impaired BBB. We first showed that the BBB regulated the exchange of blood-brain Abeta peptides. Thus, the involvement of efflux (ABCG2 and ABCG4) and influx (Oatp1a4) transporters allows this equilibrium of Abeta peptides between the blood and the brain parenchyma. In addition, ABCA1, the main ABC transporter involved in cholesterol transport, regulates indirectly the brain levels of Abeta. We also identified the L-thyroxine and rosuvastatin as potent inhibitors of the efflux and influx transport of brain Abeta, respectively. All these influx and efflux transporters could control the transport of Abeta peptide across the BBB. However, these transporters are regulated in 3xTg-AD mice (triple transgenic mouse model for AD expressing both amyloid and tau pathologies) in the early and/or late stages of AD. Early, the expression of Abca1 and Rage are strongly increased at the BBB in 3xTg-AD mice. The high expression levels of Rage at the age of 3 months suggest an early increase in the influx transport of Abeta peptide across the BBB. But this increase seems to be compensated by the concomitant increase of Abcg4. As Abca1 does not directly mediate the transport of Abeta peptide, the role of its gradual increase in the development of AD remains to be determined. As all these regulations are not sufficient to prevent the accumulation of cerebral Abeta, the late regulations seem to develop, including increased expression of Abcb1 and Abcg2, and decreased expression of Oatp1a4. These mechanisms seem to correspond to compensatory phenomena with the objective to increase the cerebral clearance of Abeta. Finally, we have shown that the physical integrity of the BBB was not altered in 3xTg-AD mice aging from 3 to18 months. In addition, our results showed that the cerebral vascular volume was reduced early, especially in the hippocampus of 3xTg-AD mice compared to their age-matched controls. This phenomenon was not found in APP/PS1 mice expressing only the amyloid pathology. These results suggest a causal and early role of hyperphosphorylated tau in AD pathology.In conclusion, our results show the importance of the BBB and particularly of Abcg2, Abcg4 and Oatp1a4 transporters in the pathophysiology of AD. Knowledge of these transporters not only opens up therapeutic or prophylactic purposes, but also leads to the further understanding of the regulation mechanisms of these transport systems in AD.


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