Effets antalgiques des antidépresseurs monoaminergiques : de la dépression à la neuropathie : approche préclinique

par Guillaume Hache

Thèse de doctorat en Pharmacologie expérimentale et clinique

Sous la direction de François Coudoré.

Le président du jury était Pascale Pisano.

Le jury était composé de François Coudoré, Bruno Guiard.

Les rapporteurs étaient Bernard Frances, Claude Dubray.


  • Résumé

    Il existe une comorbidité entre douleur et dépression. Si les antidépresseurs inhibiteurs de recapture de monoamines représentent le traitement de première intention des troubles dépressifs unipolaires, certains d’entre eux sont également recommandés en première ligne de traitement des douleurs neuropathiques. L’objectif de ce travail a été d’étudier les propriétés analgésiques de ces antidépresseurs dans des modèles animaux co-exprimant des éléments de phénotypes douloureux et dépressifs. Pour cela nous avons développé des tests d’évaluation comportementale de la douleur chez la souris. Ces tests permettent de décrire la sensibilité douloureuse des animaux et d’évaluer les effets pharmacologiques de substances de référence et innovantes.Nous avons ainsi démontré que la fluoxétine, inhibiteur sélectif de la recapture de sérotonine (ISRS), possède des effets antalgiques sur les altérations de sensibilité d’un modèle d’anxiété/dépression chez la souris : le modèle CORT. La caractérisation d’un phénotype douloureux chronique chez ces souris renforce la pertinence de ce modèle neuropsychopharmacologique, puisqu’il exprime une des comorbidités fréquentes des pathologies dépressives. De plus, l’efficacité antalgique de la fluoxétine dans ce modèle plaide en faveur d’une modulation de la composante affective de la douleur par les ISRS.De plus, nous avons caractérisé l’effet antalgique d’une nouvelle classe d’antidépresseurs monoaminergiques, les triples inhibiteurs de recapture des monoamines capables d’augmenter à la fois les concentrations intracérébrales de sérotonine, noradrénaline et dopamine. Pour ce faire, nous avons développé un modèle de douleurs induites par injections répétées d’oxaliplatine chez la souris et comparé l’efficacité de différents traitements sur ces douleurs. Les souris « oxaliplatine » développent une hyperalgie mécanique, ainsi qu’une allodynie et hyperalgie au froid. Ces altérations de la sensibilité douloureuse sont corrigées par l’administration aigüe d’un triple bloqueur (indatraline) en faisant intervenir des mécanismes probablement supra-spinaux. La composante dopaminergique de ces substances apporte un intérêt dans le profil antalgique. Par ailleurs, les souris « oxaliplatine » développent des traits caractéristiques d’un phénotype anxio-dépressif et l’indatraline semble avoir des effets antidépresseurs dans ce modèle, ouvrant la possibilité d’une participation de la DA à la composante affective de la douleur et plus d’effets sur l’influx somatosensoriel. L’ensemble de nos travaux fait ressortir l’importance du développement et de l’utilisation de modèles animaux co-exprimant douleurs et anxiété/dépression afin de mieux définir les mécanismes liant ces pathologies et d’optimiser les critères de développement des futurs antidépresseurs et analgésiques.

  • Titre traduit

    Antinociceptive properties of monoaminergic antidepressants : from depression to neuropathy : Preclinical approach


  • Résumé

    High comorbidity is described between depression and pain disorders. Monoaminergic reuptake inhibitors represent the first choice of treatment for depression and serotonin and norepinephrin reuptake inhibitors are also recommended for the treatment of neuropathic pain disorders. We aims at evaluating analgesic effects of these drugs in animal models sharing anxio-depressive and painful phenotype. We first developed tests to assess pain sensitivity in mice and analgesic properties of pharmacological compounds. Depressive phenotype was assessed using various behavioural paradigms of anxiety/depression.We thus show that fluoxetine, a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), provide antinociceptive effects in a mice model of anxiety-depression: the CORT model. Fluoxetine may thus exert its analgesic effect by modulating the affective aspect of pain in addition to a putative influence on sensory mechanisms. Moreover we characterized analgesic effects of a new generation of antidepressant, the triple reuptake inhibitors, which simultaneously potentialisate serotoninergic, noradrenergic and dopaminergic neurotransmission, in a mice model of oxaliplatin-induced neuropathy. Our results support that indatraline provide a better analgesic profile than escitalopram and venlafaxine in pain relief in oxaliplatin-treated mice. Although other investigations are required to quantify the putative involvement of DA in the therapeutic action of indatraline, the benefit can be attributed to this additional component. Indeed, reinforcement of descending control pathways though 5-HT and NE systems has been proposed to participate in the analgesic properties of dual reuptake inhibitors. The fact that indatraline was able to enhance dopaminergic transmission in the Anterior Cingulate Cortex argues in favor of a more potent action upon this inhibitory descending control of pain. Results with indatraline in the depression paradigm cannot rule out the possibility that the antidepressant property of the TRI accounts for its analgesic effect.This work provides a support for the need of animal models sharing anxio/depressive and painful phenotype in order to define mechanism responsible for such co-mobidity and optimize the development of newer antidepressants and pain killers.


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