Cycloadditions de nitroso Diels-Alder asymétriques et régiosélectives : une nouvelle voie synthétique d'hétérospirocycles

par Pierre Sancibrao

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Cyrille Kouklovsky.

Soutenue le 17-12-2012

à Paris 11 , dans le cadre de Ecole doctorale Chimie de Paris-Sud , en partenariat avec Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-Marie Beau.

Le jury était composé de Jean-Marie Beau, Isabelle Chataigner, Laurent Micouin, Guillaume Vincent.

Les rapporteurs étaient Isabelle Chataigner, Phannarath Phansavath.


  • Résumé

    Au cours de ce projet de recherche, nous nous sommes intéressés à la synthèse de motifs hétérospiraniques énantioenrichis. De ce fait, notre équipe a pu élaborer une nouvelle voie synthétique pouvant conduire à la synthèse de molécules possédant des structures bicycliques spiraniques diverses. Cette voie de synthèse inédite est articulée sur une réaction de nitroso Diels-Alder. Le contrôle de la stéréosélectivité ainsi que le contrôle de la régiosélectivité, peu décrit dans la littérature, ont été spécifiquement étudiés lors de ces travaux. Nos différentes études ont permis de mieux appréhender ces aspects de la réaction de nitroso Diels-Alder. Deux approches différentes ont d’ailleurs été développées au cours de ces travaux. Celles-ci ont toutes deux conduit a un contrôle total de la régiosélectivité de cette cycloaddition. Les cycloadditions réalisées par une réaction utilisant un diénophile de type nitrosopyridine et catalysées par une source de cuivre chiral ont conduit aux cycloadduits précurseurs d’azaspirobicycles avec une énantiosélectivité modeste. D’autres cycloadditions utilisant un dienophile chiral de type chloronitroso dérivé du D-xylose ont permis la synthèse de précurseurs de bicycles oxaspiraniques avec des excès énantiomériques supérieurs à 95%. Cette dernière approche a permis la synthèse de spiroethers par une réaction d’ouverture de liaison N-O ainsi qu’une réaction de substitution nucléophile intramoléculaire, tandis que des spirolactones ont été obtenus par oxydation du diol résultant de l’ouverture de la liaison N-O. La fonctionnalisation de ces structures a été possible en engageant leur fonction vinyl triflate dans des couplages de Suzuki. Il a ainsi été possible de synthétiser 9 structures différentes oaxaspiraniques dont 5 de façons énantiosélectives.

  • Titre traduit

    Asymmetric and regioselective cycloadditions of nitroso Diels-Alder : a new synthetic route of heterospirocycles


  • Résumé

    During this research, we were interested in the synthesis of enantiopur heterospiranic bicycles. We therefore developed a new synthetic route towards the synthesis of molecules with different spirocyclic structures. This novel synthetic route features a nitroso Diels-Alder cycloaddition as key step. The total control of the stereoselectivity and the regioselectivity of the reaction, rarely described in the literature, have been specifically studied during this work. This study allows us to have a better understanding of this reaction. Two different approaches have been developed in this work. They both led to total control of the regioselectivity of this cycloaddition. Cycloadditions performed by reactions using a nitrosopyridine dienophile and catalyzed by a chiral source of copper allows the synthesis of cycloadducts precursor of azaspirocycles with a modest enantioselectivity. Cycloadditions using a chloronitroso chiral dienophile derived from xylose allowed the synthesis of oxaspiraniques precursors with enantioselective excess of at least 95%. The last approach was finally validated by the synthesis of various spiroethers and spirolactones through N-O bond cleavage an intramolecular cyclizations. Finally, the vinyl triflate function of the spirolactones and spiroethers was engaged in Suzuki couplings to introduce molecular diversity at a late stage allowing the synthesis of 9 different spiranic structures including 5 enantioenriched.


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