Elucidation des Mécanismes de O- et C-glycosylation par des Moyens Chimiques et Spectroscopiques

par Min Huang

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de David Crich et de Bernard Delpech.

Soutenue le 12-11-2012

à Paris 11 , dans le cadre de Ecole doctorale Chimie de Paris-Sud , en partenariat avec Institut de chimie des substances naturelles (Gif-sur-Yvette, Essonne) (laboratoire) .


  • Résumé

    L’effet isotopique cinétique (KIE) est un outil puissant pour obtenir un aperçu sur le mécanisme d'une grande variété réactions. Nous avons observé différentes mesures de l’effet isotopique cinétique primaire du 13C pour la formation des α-, et β-mannopyranosides et des α- et β-glucopyranosides, en partant du sulfoxyde de glycosyle protégé par le groupement 4,6-O-benzylidène, par la spectroscopie RMN à ultrahaut champ (13C à 200 MHz et 1H à 800 MHz). Nous avons aussi calculé les KIE pour ces réactions en collaboration avec le Prof. Pratt à l'Université d'Ottawa. Les valeurs expérimentale et calculée (B3LYP / 6-31G (d, p) avec un modèle de continuum polarisable) sont en bon accord sauf pour l’α-mannopyranoside. Trois cas (-mannopyanoside,  et -glucopyranosides) parmi les quatre ont montré un caractère “SN2-like“, mais la formation de l'-mannopyranoside suggère fortement un mécanisme dissociatif (SN1). Une telle différence de mécanisme nécessite une authentification par des mesures cinétiques. Nous avons ensuite porté notre attention sur le développement d'une réaction intramoléculaire, comme horloge intramoléculaire, afin d’évaluer la cinétique relative des réactions de glycosylation. La formation des produits tricycliques fournit une grande évidence de l'existence d'un ion mannosyloxocarbénium comme un intermédiaire transitoire. Les réactions de compétition avec de l'isopropanol et du méthallyltriméthylsilane sont interprétées comme indiquant que la β-O-mannosylation passe par un mécanisme associatif (SN2-like), tandis que l’α-O-mannosylation et le β-C-mannosylation sont dissociative (SN1-like). Ceci est en plein accord avec nos résultats expérimentaux sur l’effet isotopique cinétique. Cette approche de la détermination de la cinétique relative des réactions de glycosylation est une méthode directe et est potentiellement applicable à une large variété de donneurs de glycosyle.

  • Titre traduit

    Elucidating Mechanisms of O- and C-glycosylation by Chemical and Spectroscopic Means


  • Résumé

    Kinetic isotopic effects (KIEs) are powerful tools to obtain insight into the mechanism of a great range of reactions. We demonstrated differing primary 13C kinetic isotope effect (KIE) measurements for the formation of α-, β-mannopyranosides and α-, β-glucopyranosides from the 4,6-O-benzylidene protected mannosyl and glucosyl sulfoxides by NMR (13C at 200 MHz and 1H at 800 MHz). We have also calculated the KIEs in collaboration with the Pratt group at the University of Ottawa for these reactions. Experimental and calculated (B3LYP/ 6-31G (d,p) values with a polarizable continuum model) were in good agreement, except for the -mannopyranoside. Three of (-mannpyanoside and the -, -glupyranosides) four cases showed a SN2-like character. The formation of the -mannopyranoside on the other hand suggests a strongly dissociative mechanism (SN1). Such a difference in mechanism necessarily demands authentication by kinetic measurements. We turned then our attention to the development of an intramolecular clock reaction with which to probe the relative kinetics of glycosylation reactions and to the formation of the tricyclic products that provides strong evidence for the existence of a mannosyl oxocarbenium ion as a transient intermediate. Competition reactions with isopropanol and trimethylmethallylsilane are interpreted as indicating β-O-mannosylation to proceed via an associative SN2-like mechanism, whereas α-O-mannosylation and β-C-mannosylation are dissociative and SN1-like. This is in full agreement with our experimental KIE results. This approach to the determination of relative kinetics of glycosylation reactions, is straightforward and is potentially applicable to a broad range of glycosyl donors.


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