Développement d’une réaction de Mannich vinylogue trois composants hautement diastéréosélective : application à la synthèse de molécules azotées polycycliques complexes dont des analogues de l’émétine

par Simon Janody

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Josiane Thierry.

Soutenue le 14-09-2012

à Paris 11 , dans le cadre de Ecole doctorale Chimie de Paris-Sud , en partenariat avec Institut de chimie des substances naturelles (Gif-sur-Yvette, Essonne) (Institut) et de Institut de Chimie des Substances Naturelles (laboratoire) .

Le président du jury était David Aitken.

Le jury était composé de Josiane Thierry, David Aitken, Jean-Luc Parrain, Sylvain Routier, Robert Hugh Dodd, Jean-Pierre Vors.

Les rapporteurs étaient Jean-Luc Parrain, Sylvain Routier.


  • Résumé

    Sur la base de travaux précédemment réalisés au laboratoire concernant la réaction de Mannich vinylogue (RMV), nous avons continué le développement de cette réaction en mettant au point un protocole multi-composants. Nous avons ensuite étendu la gamme des substrats compatibles à différents hétérocycles azotés, de nouveaux électrophiles et nucléophiles avec des rendements généralement supérieurs à 80% et des rapports diastéréomériques supérieurs à 80/20. L’obtention de nombreux clichés de diffraction des rayons X a permis de confirmer que le diastéréomère majoritaire est toujours de configuration relative R*,R*. Nous avons ensuite valorisé ces produits en obtenant, en une étape, des structures tétracycliques complexes. Ces produits ont été synthétisés avec des rendements allant jusqu’à 87% et un rapport diastéréomérique supérieur à 95/5. Une étude de modélisation moléculaire a permis d’apporter une explication à cette diastéréosélectivité. La séquence RMV / cyclisation a conduit à la formation contrôlée de quatre centres stéréogéniques contigus. Ces structures tétracycliques ont ensuite servi de produits de départ vers la synthèse d’analogues d’une molécule naturelle antitumorale : l’émétine. Les intermédiaires de synthèse ont été testés pour leur activité cytotoxique.

  • Titre traduit

    Development of a highly diastereoselective three-component vinylogous Mannich reaction : application to the synthesis of complex nitrogen-containing polycyclic compounds including the synthesis of emetine analogues


  • Résumé

    On the basis of previous work done in the laboratory on the vinylogous Mannich reaction, we pursued the development of this reaction by devising a three component procedure. We then extended the scope of the reaction to different aza-heterocycles, to new electrophiles and nucleophiles with yields generally over 80% and diastereomeric ratios over 80/20. The numerous X ray structures obtained confirmed that the major diastereomer always present an R*,R* configuration. These substrates were then used to prepare complex tetracyclic structures in one step. These products were obtained with yield up to 87% and diastereomeric ratios up to 95/5. This diastereoselectivity was rationalized using molecular modeling. This vinylogous Mannich / cyclization reaction sequence allowed the controlled formation of four contiguous stereogenic centers. These tetracyclic structures were then used as starting points for the synthesis of analogues of emetine, a natural antitumor compound. The synthetic intermediates were tested for their cytotoxic activity.


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