Implication de la région 12q chez la souris, synthénique de la région 14q32 chez l'homme, dans la maturation hypothalamique

par Carine Villanueva

Thèse de doctorat en [Métabolisme énergétique et régulations nutritionnelles]

Sous la direction de Nicolas De Roux.

Soutenue en 2012

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les mécanismes moléculaires de l'initiation de la puberté sont mal connus. Ce projet propose l'implication de la région 12q chez la souris SWISS, synthénique de la région 14q32 chez l'homme, dans la maturation hypothalamique. En effet, la région 14q32 maternelle riche miARN, est surexprimée dans l'unidisomie maternelle du chromosome 14, associée notamment à une puberté précoce ; les miARN participent à la régulation post-transcriptionnelle de gènes et jouent un rôle dans la maturation neuronale et la plasticité synaptique. Parmi les gènes de la région 12q exprimés dans l'hypothalamus, Dik 1 , gène soumis à empreinte, code une protéine transmembranaire impliquée dans la différenciation de plusieurs types cellulaires. Son expression hypothalamique augmente significativement entre P6, P20 et P60. Dans l'hypothalamus adulte, DLK1 est surtout retrouvée sous forme clivée du domaine extracellulaire. DLK1 est exprimée dans les dendrites et corps cellulaires des neurones arginine-vasopressine du PVN, SCN, et SON et des neurones ocytocine du PVN et du SON. Cela suggère un rôle de DLK1 dans la maturation postnatale hypothalamique des systèmes arginine-vasopressine et ocytocine. Nous avons ensuite montré des variations d'expression significatives de dix miARN du locus 12q en TLDA au cours de la maturation postnatale hypothalamique. Ces variations ont été confirmées pour cinq de ces miARN en RT-Q-PCR spécifique. L'étude in silico montre leur implication dans le fonctionnement des synapses, fonction fondamentale au cours de la maturation pubertaire hypothalamique. Ce projet pour la première fois évoque un rôle possible d'un mécanisme épigénétique dans l'initiation de la puberté.

  • Titre traduit

    Involvement of the 12q region in mice, syntenic of the 14q32 region in humans in the hypothalamic maturation


  • Résumé

    The molecular mechanisms of pubertal onset are poorly understood. This project proposes the involvement of the 12q region in the mouse SWISS, syntenic of the 14q32 region in humans, in the hypothalamic maturation. Indeed, the maternai 14q32 region is rich in miRNAs, and overexpressed in maternai unidisomy of the 14th chromosome, which is associated with precocious puberty; miRNAs are involved in post-transcriptional regulation of genes and play a role in neuronal maturation and synaptic plasticity. Among the 12q region genes expressed in the hypothalamus, DLK1, imprinted gene, encodes a transmembrane protein involved in the differentiation of several cell types. Hypothalamic Dlk 1 expression increases significantly between P6, P20 and P60. In the adult hypothalamus, DLKI is found mainly as a cleaved extracellular domain protein. DLK1 is expressed in dendrites and cell bodies of arginine vasopressin neurons in PVN, SCN, and SON and oxytocin neurones in PVN and SON. This suggests a role of DLKI in the postnatal maturation of the hypothalamic arginine vasopressin and oxytocin systems. We then showed significant variations of expression of ten miRNAs from the 12q locus in TLDA, during postnatal maturation of the hypothalamus. These variations were confirmed for five of these miRNAs by specific RT-Q-PCR. The in silico study shows their involvement in synapse function, a key function in the hypothalamic pubertal maturation. This project for the first time suggests a possible role of an epigenetic mechanism in the initiation of puberty

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Informations

  • Détails : 1 vol. (189 f.)
  • Annexes : 377 réf.

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