Immunogénétique du stress oxydatif dans le cancer du nasopharynx en Tunisie

par Arij Ben Chaaben El Hani

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Dominique Charron et de Jeannette Ben Hamida.

Soutenue en 2012

à Paris 7 en cotutelle avec l'Université de Tunis El Manar .

  • Titre traduit

    Immunogenetics of Oxidative Stress in Naspharyngeal carcinoma in Tunisia


  • Résumé

    La greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) s'accompagne souvent, durant la période post greffe, de complications sévères voir fatales, dont beaucoup d'entre elles sont connues pour être sous le contrôle des facteurs immunogénétiques. Ces facteurs génétiques incluent les antigènes majeurs et mineurs d'histocompatibilité ainsi que les polymorphismes des gènes de l'inflammation et de la réponse immunitaire. Etant donné le double rôle des molécules HLA classe I non classiques au niveau de la réponse innée et de la réponse spécifique (adaptative). Ces molécules sont susceptibles d'intervenir dans l'évolution de la GCSH. Dans un premier temps, nous avons évalué si le polymorphisme fonctionnel du gène MICA (MICA-129), ainsi que les taux sériques de MICA soluble (sMICA) et des anticorps anti-MICA (MICA-Ac) avant et après greffe de CSH pouvait influer sur l'incidence de la GVHDc et de la rechute. Nous avons trouvé que le génotype MIC A-129 Val/Val et un taux élevé de MIC As dans les sérums des patients après greffe sont indépendamment associés à l'incidence de GVHDc, alors que la présence des MICA-Ac avant la transplantation confère une protection contre cette complication. Il existe une relation inverse entre les MICA-Ac et MICAs, suggérant une neutralisation ou une séquestration de ces derniers par les anticorps. De même, ces caractéristiques génotypiques et phénotypiques de MICA influent sur l'incidence de la rechute. Ces données, génotypiques et phénotypiques, suggèrent que MICA pourraient être un biomarqueurs pertinents de la GVHDc. Dans un second temps, nous avons analysé l'impact potentiel des polymorphismes fonctionnels HLA-E 0103/OlOlet HLA-G insertion/délétion de 14pb sur la survenue de complications sévères après GCSH en situation géno-identique. Nos résultats suggèrent, d'une part, que l'état homozygote pour l’allèle HLA-E*0103 constitue un facteur génétique de protection contre la GVHDa et la TRM et contribue probablement à une meilleure survie, et d'autre part, que la faible expression de HLA-G liée à la présence de l'allèle Ins +14pb constitue un facteur de risque de la GvHDa sévère chez les patients qui ont reçu une greffe de moelle comme source de cellules souches.


  • Résumé

    Nasopharyngeal cancer is a malignant neoplasm with multifactorial etiology. Current data suggest a complex interaction of environmental and genetic factors. Indeed, infection with EBV and genetic control of biological processes such as inflammation or oxidative stress or both were identified as risk factors for NPC. Overall, a shift in the balance between production of oxidative stress and antioxidant response is believed to play a major role in susceptibility / résistance to the NPC and in tumor progression. Initially, we assessed whether the functional polymorphisms of genes involved in inflammation such as 11-12 (+1188 A/C), NOS3(-7*6 T/ C, VNTR (27pb) intron 4 and +894 G/ T), NOS2( -1659 C/T, -1026G/T and -277A/G) and the deletion affecting genes involved in detoxification such as GSTs (GSTT10/0 and GSTM1 0/0). We found that genotypes IL-12+1188CC, NOS3-786CC, 894GT + TT, NOS2-277GG and GSTT1 deO/0 are independently associated with the incidence of NPC. These genetic data on genes encoding enzymes involved in the process pro-and anti-oxidant suggest that dysfunction of redox stress may increase the risk among those reached by the NPC and sensitive to other factors. In a second step, we complement these observations by a functional study to quantify the status of oxidative stress in these individuals with NPC. Indeed, we assayed a marker of oxidative stress is 8-OHdG in sera from patients and controls. The 8-OHdG is an oxidized base caused by DNA damage as a result of ROS. Our results suggest that the rate of 8-OHdG was significantly higher in patients than in controls. These results have therefore confirmed the presence of oxidative stress in patients with NPC. From this result, we constitute a genetic model for diagnostic and prognostic of NPC.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (166 p.)
  • Annexes : 452 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2012) 213
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