Rôle de l'ATP extracellulaire et de ses métabolites au cours de la tuberculose

Roles of ATP and its metabolites during tuberculosis

• Auteur / Autrice : Nicolas Dubois
• Direction : Brigitte Gicquel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transcription génétique

Macrophages

Adenosine triphosphatases

Mycobacterium tuberculosis

Résumé

La tuberculose est principalement une maladie pulmonaire qui fait suite à l'inhalation de gouttelettes infectieuses contenant la bactérie Mycobacterium tuberculosis. Suite à la rencontre avec le bacille, les macrophages alvéolaires envahissent l'épithélium, sécrètent des cytokines et des chimiokines qui permettent le recrutement et l'activation de cellules immunitaires. Cette réponse de l'hôte contre la bactérie entraîne la formation d'un granulome. Les granulomes sont considérés comme des structures protectrices pour l'hôte, car ils permettent de contenir l'infection dans 90% des cas. Cependant, ils ne permettent pas l'élimination de M. Tuberculosis. Le développement d'une nécrose centrale est un élément caractéristique des granulomes humains. Le caseum qui apparaît est du à la mort des phagocytes infectés. Ce phénomène s'accompagne de l'établissement d'un contexte hypoxique. Le microenvironnement ainsi généré impacte fortement la réponse immunitaire au sein du granulome. En particulier, l'ATP extracellulaire (eATP) associé à la mort cellulaire est un élément important de signalisation et module le comportement des Mφ. Au cours de notre étude, nous nous sommes intéressés au rôle de l'eATP et de ses produits de dégradation (l'ADP, l'AMP, l'adénosine et l'inosine) au cours de l'infection de Mφ par M. Tuberculosis. Nous avons tout d'abord montré que l'infection de Mφ primaires humains par M. Tuberculosis module l'expression de la voie de l'eATP. Nous avons ensuite montré que la dégradation de l'eATP module le comportement des Mφ dans un modèle d'infection in vitro. Dans un autre volet de notre travail, des résultats préliminaires montrent qu'il est possible de cibler cette voie à l'aide de drogues et de modifier ainsi le déroulement de l'infection in vivo dans un modèle murin d'infection par voie intranasale. Notre travail souligne la nécessité de prendre en compte les modifications du microenvironnement quand on étudie les relations hôte - pathogène au cours de la TB.

Tuberculosis (TB) is mainly a pulmonary disease caused by inhalation of infectious droplets containing the bacterium Mycobacterium tuberculosis. Once alveolar macrophages (Mφ) ingest the bacilli, they invade the epithelium and secrete cytokines and chemokines which recruit and activate immune cells. This host response leads to the formation of a particular structure called a granuloma. Granulomas are considered as host-protective structures because they enable containment of infection in 90% of cases. However, they don't lead to clearance of M. Tuberculosis. Development of a necrotic centre is a characteristic feature of human granulomas. The so called caseum that appears is a consequence of the death of infected phagocytes. In the human disease, an hypoxic microenvironment is also observed in this area. This microenvironment is thought to have a major impact on the immune response encountered in a granuloma. Particularly, extracellular ATP (eATP) associated with cell death is an important signaling molecule and influcences Mφ behaviour. This work focused on the role of eATP and its breakdown products (ADP, AMP, adenosine, inosine) during the infection of Mφ by M. Tuberculosis. We first demonstrated that in vitro infection of human primary Mφ by M. Tuberculosis modulates expression of the genes of this particular pathway. We then showed that the metabolic breakdown of eATP has an impact on the behaviour of those in vitro infected Mφ. In a mouse infection model, we showed that chemical and genetic inactivation of some enzymes of this metabolic pathway can alter the infectious process in vivo. This work empasizes the necessity to take into consideration the influence of the microenvironment when studying TB host-pathogens interactions.