Etude des gènes candidats positionnels du locus SPA2 de prédisposition aux spondylarthrites

par Amir Kadi

Thèse de doctorat en Biologie des Articulations et Biomatériaux des Tissus Calcifiés

Sous la direction de Gilles Chiocchia et de Maxime Bréban.

Soutenue en 2012

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les spondylarthrites (SpA) représentent le 2ème rhumatisme inflammatoire chronique le plus fréquent (prévalence dans la population adulte française de 0. 3%). La prédisposition génétique à la SpA estimée par le risque relatif de récurrence chez les germains (Xs = 40), n'est qu'en partie expliquée par sa forte association au HLA-B27. Ainsi, la part génétique de la région HLA a été estimée à 50% du risque génétique. L'objectif de ce travail est de parvenir à l'identification des facteurs génétiques de susceptibilité aux SpA situés dans la région SPA2 en 9q32, région dont notre équipe a rapporté la liaison aux SpA en 2004. Un criblage systématique de cette région par association intra-familiale nous a permis d'en réduire l'étendue à un intervalle accessible au re-séquencage systématique. La principale partie de mon travail a consisté dans l'étude d'un intervalle intergénique de 70 kb, situé, en aval de l'extrémité 3' du gène TNFSF15 et dont les analyses ont déterminé qu'il était au coeur de la liaison dans la région SPA2. Le re-séquençage exhaustif de cette région chez 24 patients indépendants provenant des familles les plus liées et 24 témoins a été achevé. Ce re-séquençage a permis de mettre en évidence une association extrêmement forte entre un haplotype étendu sur 3. 2 kb, et qui ségrége parfaitement avec la maladie. De plus, cette étude a permis l'identification d'un SNP intergénique fortement associé à la SpA, qui se localise dans un site putatif de fixation du facteur de transcription CEBP/beta, lui-même connu pour jouer un rôle important dans la régulation de l'expression de plusieurs cytokines pro-inflammatoires.

  • Titre traduit

    Study of candidate genes positional of the SPA2 locus and predisposition to Spondyloarthritis


  • Résumé

    Spondyloarthritis (SpA), represent the second chronic inflammatory joint disease (prevalence in the French adult population of 0. 3%). The genetic predisposition to SpA estimated by the relative risk of recurrence in siblings (Xs = 40), is only partly explained by the high association to HLA-B27. Thus, the genetic contribution of the HLA region was estimated at 50% of genetic risk. The objective of this work is to achieve the identification of genetic susceptibility factors to SpA located on SPA2 region in 9q32, a region whose our team reported the linkage to SpA in 2004. A systematic screening of this region by intra-family association allowed us to reduce the scope to an accessible range to systematic re-sequencing. The main part of my work consisted in studying an intergenic range of 70 kb, downstream of the extremity 3' of TNFSF15 gene and whose analyzes determined that it was in the middle of the link in the SPA2 area. The comprehensive re-sequencing of this region in 24 independent patients from families with high linkage score and 24 controls was completed. This re-sequencing allowed to identify an extremely strong association between a haplotype extended over 3. 2 kb, which segregates perfectly with the disease. Furthermore, this study allowed the identification of intrergenic SNPs strongly associated with the SpA and localizes in a putative binding site for the transcription factor CEBP / beta, which is known to play an important role in regulation of expression of several pro-inflammatory cytokines.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (192 p.)
  • Annexes : 315 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2012) 172
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 10250
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