Role of the Cdc42/PAR polarity complex in antigen processing and presentation by B lymphocytes

par Anne Reversat

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Ana-Maria Lennon-Dumenil.

Soutenue en 2012

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Rôle du complexe de polarité Cde42/PAR dans la polarisation, l'apprêtement et la présentation de l'antigène par les lymphocytes B


  • Résumé

    L'activation des Lymphocytes B repose sur la reconnaissance spécifique de PAg par le BCR, présenté in vivo par d'autres APCs, et conduit à la formation d'une synapse immunologique qui permet Pinternalisation l'Ag et son apprêtement en peptides associés aux molécules du CMHII. Ces complexes CMHII-peptides sont ensuite présentés aux lymphocytes T auxiliaires CD4+. Cette étape permet l'activation et la différentiation des LB en cellules productrices d'anticorps de haute affinité. Cette thèse identifie Cdc42 et le complexe de polarité PAR comme étant des régulateurs essentiels de la polarisation du LB. C'est le premier travail qui démontre la réorientation du centre organisateur des microtubules (MTOC) et des lysosomes contenant le CMHII vers le site d'internalisation de l'Ag, et cette polarisation est essentielle pour la présenation de l'Ag aux lymphocytes T. La polarisation du MTOC vers le site d'interaction avec l'Ag dépend de la GTPase Cdc42, qui est activée sous l'engagement du BCR, et est essentielle à l'apprêtement et la présentation de l'antigène par les LB. Par ailleurs, nous montrons que de Cdc42 est essentielle à l'activation de la kinase aPKCÇ du complexe de polarité PAR en réponse à l'interaction BcR-Ag. L'inhibition de l'expression de Cdc42 ou de aPKCÇ induit un défaut de polarisation du MTOC et des lysosomes vers l'Ag qui conduit à une réduction de l'apprêtement de l'Ag. Enfin, cette thèse montre aussi que la sous-unité Par3 du complexe PAR se concentre à la synapse immunologique, où il agit de concert avec la dynéine pour permettre la polarisation du MTOC à a synapse qui est essentielle pour Pinternalisation de PAg et sa présentation aux lymphocytes T auxiliaires. Ces résultats indiquent que, dans les lymphocytes B, l'activation du BCR induit la réorganisation du cytosquelette de microtubules sous le contrôle de Cdc42 et PAR, et cette polarisation du MTOC est essentielle pour la convergence des vésicules du CMHII et de PAg qui permet l'apprêtement de la présentation de l'Ag.


  • Pas de résumé disponible.

  • Titre traduit

    = rôle du complexe de polarité Cde42/PAR dans la polarisation, l'apprêtement et la présentation de l'antigène par les lymphocytes B


  • Résumé

    Activation of B lymphocytes is triggered by the specific binding of antigens (Ag), tethered in vivo at the surface of Ag-presenting cells, to the B Cell Receptor (BcR). Engagement of the BCR with Ag leads to the formation of an immunological synapse, which triggers B cell activation and promotes the acquisition of membrane-bound Ag for processing it into endo-lysosomes, loading onto MHCII molecules and presentation to CD4+ T cells. Interaction with T cells is required for B cell activation and differentiation into high-affinity antibody producing cells. In this thesis we have identified and highlighted the roles of Cdc42 and the PAR polarity complex as key regulators of B lymphocyte polarization. This work is the first demonstration that B lymphocytes polarize their machinery toward particulate antigens. Furthermore, polarization of the MT cytoskeleton and MHCII+ containing lysosomes at the immune synapse is fundamental for efficient Ag extraction, processing, and loading onto MHCII molecules and for presenting Ag to CD4+ T cells. This thesis shows that the Rho GTPase Cdc42 is activated upon BCR engagement and controls MTOC polarization toward the IS. Disruption of Cdc42 leads to impairments in both cytoskeleton and vesicle polarity and in Ag presentation. We further show that the PAR polarity complex is a key effector of Cdc42 in this process. First, the kinase aPKCÇ is activated under BCR engagement; it localizes on lysosomes and relies on Cdc42 activation. Second, aPKCÇ silencing results in the loss of MTOC and lysosome polarization. Finally, aPKCÇ silencing in B lymphocytes impairs Ag processing and Ag presentation to CD4+ T cells. The last results of my work show that Par3 concentrates at the immune synapse, which indicates a local polarity cue where the centrosome is efficiently docked. Par3 acts together with dynein to induce MTOC polarization at the immune synapse and is essential for efficient Ag internalization and presentation to CD4+ helper T cells. We conclude that upon B cell activation Cdc42 controls together with PAR the dynamic re-organization of the microtubule cytoskeleton, which is essential to direct the trafficking events required for Ag processing and presentation.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([205] p.)
  • Annexes : 280 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2012) 149
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