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Etude de la microcéphalie dans le modèle murin du syndrome de Dyggve Melchior-Clausen : vers un rôle de la Dymecline sur le trafic vésiculaire

par Nina Dupuis

Thèse de doctorat en Physiologie du développement et différenciation fonctionnelle

Sous la direction de Pierre Gressens.

Soutenue en 2012

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le syndrome de Dyggve-Melchior-Clausen (DMC) et la dysplasie de Smith-McCort (SMC) sont deux maladies génétiques rares qui se manifestent par des anomalies squelettiques identiques. Les patients DMC développent, en plus, une microcéphalie associée à un retard mental. Le gène impliqué dans ces deux dysplasies, DYM, a été identifié en 2003 et code la DYMECLINE, une protéine golgienne, capable de s'échanger entre l'appareil de Golgi et le cytosol dont la fonction est inconnue. Les objectifs de ce travail ont été de valider la souris déficiente pour Dym comme modèle de Patteinte cérébrale du syndrome DMC et d'exploiter ce modèle afin d'avancer dans la compréhension du rôle de la Dymecline dans le cerveau. Nous avons montré que, comme chez l'homme, la perte de fonction de la Dymecline entraine le développement d'une microcéphalie progressive. Nous n'avons pas décelé d'anomalies majeures de la structure corticale ni de diminution du potentiel prolifératif des progéniteurs neuraux ou d'augmentation de l'apoptose. En revanche nous avons mis en évidence une réduction de la surface de la substance blanche associée à une hypomyélinisation centrale. Au niveau cellulaire, les neurones présentent une fragmentation de l'appareil de Golgi et des anomalies de marqueurs vésiculaires. Par ailleurs, nous avons identifié une mutation de RAB33B chez un patient SMC. RAB33B code également une protéine golgienne qui jouerait un rôle régulateur dans le transport vésiculaire. Cette étude montre la pertinence de notre modèle pour étudier la microcéphalie associée au syndrome DMC et suggère un rôle de la Dymecline dans l'organisation du Golgi et le trafic vésiculaire.

  • Titre traduit

    Study of microcephaly in a murine model of Dyggve-Melchior-Clausen : a role for Dymeclin in vesicular trafficking?


  • Résumé

    Dyggve-Melchior-Clausen syndrome (DMC) and Smith-McCort dysplasia (SMC) are rare autosomal recessive growth retardation disorders, which share identical skeletal features. DMC is systematically associated with microcephaly and mental retardation whereas SMC is not. A common responsible gene, DYM, was identified in 2003 and encodes DYMECLIN, a highly conserved protein that localizes to the Golgi apparatus and is able to shuttle between the Golgi and the cytoplasm but its biological function is unclear. The present work aims to determine whether the murine model deficient for Dym gene is relevant to study microcephaly in DMC and to provide insights into the function of Dymeclin in the brain. Results indicate that, as in humans, loss of Dymeclin function leads to progressive microcephaly. Although no major alteration in cortical organization was detected, we found a reduction of both the frontal cortex and the white matter. Proliferation and apoptosis were found normal in neural progenitors, but differentiated neurons display a fragmented Golgi apparatus and synaptic vesicles anomalies. In addition, we observed a reduced thickness of myelin sheaths in the corpus callosum. We have also identified a homozygous loss of function mutation in RAB33B in a SMC patient with no mutation in DYM, showing that SMC may be caused by mutations in either gene. Of interest, RAB33B is a small GTP-binding protein localized to the Golgi apparatus and known to play important roles in vesicular transport. This study indicates that the Dym mouse is a relevant model for studying the DMC microcephaly and suggests a role for DYMECLIN in Golgi homeostasis and vesicular trafficking.

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La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (111 f.)
  • Annexes : 111 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2012) 143
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