Rôle de la protéine FHL2 dans la physiopathologie hépatique

par Jennifer Dahan

Thèse de doctorat en Bases Fondamentales de l'Oncogénèse

Sous la direction de Yu Wei.

Soutenue en 2012

à Paris 7 .


  • Résumé

    La protéine Four and a Half LIM-only (FHL2) joue le rôle de senseur de stimuli et de cofacteur transcriptionnel en réponse à des événements environnementaux et est impliquée dans de nombreux processus physiopathologiques. A l'aide d'un modèle transgénique hépatique (Apo-FHL2), nous montrons que la surexpression de FHL2 dans les hepatocytes est associée à une division cellulaire et à de l'apoptose, résultant en une masse hépatique normale. Après un dommage hépatique, l'hépatectomie partielle (HP), nous montrons que la surexpression de FHL2 induit la prolifération cellulaire. En utilisant les souris Apo-FHL2 et le modèle Apclox/lox au sein duquel la délétion spécifiquement dans le foie conduit à l'apparition d'hépatocarcinomes, nous mettons en évidence l'accélération de la tumorigenèse hépatique associée à l'activation de la voie Wnt/p-caténine. Notre travail montre également l'implication de FHL2 dans la signalisation NF-B conduisant à l'expression de cytokines. Les souris FHL2" " sont moins sensibles aux dommages et ont une production de cytokines altérée. Dans un modèle de carcinogenèse inflammatoire utilisant le diethylnitrosamine (DEN), un carcinogène chimique, nous montrons que la délétion de FHL2 affecte l'initiation et la progression tumorale. Enfin, via ses interactions avec les protéines SMADs, FHL2 est potentiellement impliqué dans la voie TGF-p, le principal inducteur des constituants fibrogéniques. Nous montrons que la délétion de FHL2 conduit à un phénotype fibrogénique plus important dans le foie des souris corrélant avec une expression renforcée des gènes cibles de TGF-ß. Nos résultats soulignent ainsi le rôle de FHL2 dans la physiopatologie hépatique.

  • Titre traduit

    Role of the LIM-only protein FHL2 in liver physiopathology


  • Résumé

    The Four and a half LIM-only protein 2 (FHL2) plays roles of sensor for stimuli and transcription cofactor in response to environmental cues, and is involved in various physiopathological processes. Using a liver transgenic model (Apo-FHL2), we show that enforced FHL2 expression in hepatocytes was associated with active cell division and apoptosis, resulting in normal liver mass. We show that a high FHL2 expression can efficiently induce cell proliferation after hepatic injury in a model of Partial Hepatectomie (PH). Using Apo-FHL2 mice and the Apclox/lox model in which liver-specific deletion of the adenomatous polyposis coli leads to hepatocarcinogenesis, we provide direct evidence that overexpression of FHL2 markedly increases liver cancer incidence associated with activation of Wnt/p-cateinin pathway. Our work also shows FHL2 involvement in NF-kB signalling pathway leading to cytokine expression. FHL2" " mice exhibit reduced hepatic damage sensitivity following liver injury, associated with an altered cytokine production. In an inflammatory model of liver carcinogenesis, using the chemical carcinogen diethylnitrosamine (DEN), we show that FHL2 deletion affects tumoral initiation and progression. Finally, by its interaction with SMADs protein, FHL2 is potentially involved in TGF-p pathway, the major inducer of fibrogenic constituent. We show that FHL2 deletion leads to a more fibrogenic phenotype in mice liver correlated with an enhanced expression of TGF-ß target genes. Our results underscore the role of FHL2 in. Liver physiopathology.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (149 f.)
  • Annexes : 160 réf.

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