Le rôle de la protéine JAK3 dans l'oncogenèse des hémopathies agressives à cellules NK

par Abdelghani Bouchekioua

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Paul Coppo.

Soutenue en 2012

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le lymphome NK de type Nasal (NKCL) est une forme rare d'hémopathie lymphoïde, caractérisée par son agressivité et son mauvais pronostic. Au cours de ce travail, nous avons cherché à mieux comprendre les mécanismes à l'origine de cette pathologie. Nous avions identifié STAT3 comme étant oncogène au cours des NKCL. L'étude de quatre lignées de cellules NK nous a permis de mettre en évidence par technique de western blot une phosphorylation constitutive des protéines STATs, PI3K/Akt et MAPK/Erk, en rapport avec une phosphorylation constitutive de la protéine JAK3. Le rôle oncogène de JAK3 a été mis en évidence en montrant que l'inhibition de JAK3 diminue la prolifération et la survie, augmente l'apoptose et diminue le potentiel invasif des lignées NK. Nous montrons également que la phosphorylation constitutive de JAK3 rend les cellules hypersensibles à l'IL-2. Nous avons montré que la phosphorylation constitutive de JAK3 est également retrouvée sur des biopsies primaires de patients, avec une fréquence remarquablement élevée (88%). Nous avons identifié une mutation sur l'exon 13 au niveau du domaine JH2 du gène JAK3 (JAK3 A573V). Aucune autre mutation n'a pu être mise en évidence sur les 23 autres exons du gène. Elle a été retrouvée chez 2 autres patients (14%). Les NKCL représentent ainsi à ce jour les hémopathies au cours desquelles une mutation de JAK3 est la plus souvent retrouvée. Nos résultats identifient pour la première fois l'existence d'une dérégulation de la protéine JAK3 au sein des NKCL. L'existence d'une mutation activatrice sur JAK3 conforte le rôle oncogène de la protéine dans cette pathologie, et ouvre des perspectives de thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Study of the role of JAK3 protein in the oncogenesis of aggressive hemopathies of NK cells


  • Résumé

    Nasal-type natural killer cell lymphoma (NKCL) represent a rare form of lymphoproliferative disease, characterized by its aggressiveness and its poor prognosis. In this work, we sought to better understand the pathophysiological mechanisms of this disease, with a view to identify original therapeutical targets. We identified the transcription factor STAT3 as an oncogene in NKCL. Subsequently, we investigated the mechanisms underlying the constitutive activation of STAT3. From the study of four NK cell lines, we could demonstrate the constitutive phosphorylation of STATs proteins, PI3K/Akt and MAPK/Erk pathways, which led us to identify a constitutive phosphorylation of JAK3 protein. This constitutive JAK3 phosphorylation renders NK cells hypersensitive to interleukin-2. We have shown that the constitutive phosphorylation of JAK3 is also found in primary biopsies of patients with NKCL, with a remarkably high frequency (88%). The sequencing of JAK3 gene in our four NK cell lines led us identifying a unique mutation in the JH2 domain (exon 13) (JAK3 A573V). No other mutation could be detected on the other 23 exons of the gene. Therefore, the A573V mutation frequency in NKCL is of 3/22 (14%). NKCL to date thus represent the hematological malignancy for which a mutation of JAK3 is most often observed. Our results establish for the first time a dysregulation of JAK3 protein in NKCL, which results in a hypersensitivity of these malignant cells for interleukin-2. The identification of a gain-of-function mutation in JÀK3 reinforces the role of this protein family in oncology, and offers promising perspectives for original therapies that could specifically target JAK3.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (193 f.)
  • Annexes : 670 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2012) 087
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 10230
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