Rôle de jund et du stress oxydant chronique dans la réponse aux dommages de l'ADN

par Tina Gruosso

Thèse de doctorat en Bases Fondamentales de l'Oncogénèse

Sous la direction de Fatima Mechta-Grigoriou.

Soutenue en 2012

à Paris 7 .


  • Résumé

    La phosphorylation de H2AX (y-H2AX) est un élément clé dans la réponse aux dommages de l'ADN. Nos travaux révèlent une nouvelle régulation de H2AX par le stress oxydant chronique. En effet, nous observons que l'accumulation persistante d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) réduit la quantité de H2AX dans différents types cellulaires et dans différentes conditions de stress oxydant incluant la déficience en des facteurs clé de l'homéostasie redox ainsi que la vieillissement. Un traitement antioxydant à long terme prévient la diminution de H2AX dans ces modèles ; confirmant l'action prépondérante des ROS dans cette régulation. L'accumulation persistante de ROS induit la dégradation de la fraction nucléoplasmique de H2AX et diminue significativement la quantité de H2AX associé à la chromatine. Cette diminution de H2AX par les ROS est responsable de l'accumulation réduite de la forme phosphorylée de H2AX détectée après un stress génotoxique ; favorisant ainsi une instabilité génétique. Le niveau de H2AX est significativement réduit dans les sous-types de cancer du sein de mauvais pronostic caractérisés -entre autres- par des signatures de stress. Enfin, la chimiothérapie et la radiothérapie, thérapies anticancéreuses inductrices de ROS, réduisent la quantité de H2AX dans les cancers du sein. De façon intéressante, plus la baisse de H2AX induite par la thérapie anticancéreuse est importante, meilleure est la réponse thérapeutique. L'amplitude de la diminution de H2AX par ces traitements semble prédire leur efficacité. En conclusion, nos résultats mettent en évidence un nouveau mécanisme de régulation de H2AX par les ROS ; proposant ainsi un modèle pour expliquer l'origine de l'instabilité génétique des cellules et des tissus souffrant de stress oxydant chronique.

  • Titre traduit

    Role of JunD and chronic oxidative stress in the DNA damage response


  • Résumé

    Histone H2AX is a H2A variant histone that is ubiquitously expressed throughout the genome and important to preserve genomic stability. Its phosphorylation (-H2AX) is a key event in the DNA damage response and repair. Here, we unravel a new regulation of H2AX by oxidative stress. Indeed, we observe that persistent accumulation of Reactive Oxygen Species (ROS) reduces H2AX protein levels in various physiological situations of chronic oxidative stress including cells and organs from mouse models deficient for key redox factors such as junD and Nrf2 as well as normal aging. Long-term anti-oxidant treatment prevents H2AX down-regulation in this model System, confirming ROS are central in that process. Persistent accumulation of ROS targets the nucleoplasmic form of H2AX for degradation and significantly reduces the total levels of H2AX associated with the chromatin. Down-regulation of H2AX by ROS accounts for the reduced levels of phosphorylated H2AX detected following genotoxic stresses and further promotes genetic instability. Furthermore, we found that total H2AX protein level is significantly higher in the stroma and epithelium of human breast cancer subtypes with a good prognosis, as compared with aggressive subtypes, characterized -among others- by oxidative stress signatures. Finally, chemo- and radiotherapy, well known to act through increases in ROS levels, also markedly reduce total H2AX protein levels in human breast tumours. Interestingly, the more H2AX levels are reduced, the better is the response of the patient to treatment. Thus, the extent of H2AX down-regulation in response to treatment appears to be a predictive biomarker for therapeutic outcome. Taken together, our data uncover a new mechanism for H2AX regulation by ROS, which provides new insights into the origin of genetic instability in cells and tissues suffering from chronic oxidative stress.

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  • Détails : 1 vol. ([191] f.)
  • Annexes : 190 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2012) 074
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 10245
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