Recherche de nouvelles cibles thérapeutiques dans les carcinomes épidermoïdes des voies aéro-digestives supérieures : intérêt de SDF-1/CXCR4 et des facteurs de la transition épithélio-mésenchymateuse

Search for new therapeutic targets in squamous cell carcinoma of the upper aero-digestive tract : interest of SDF-1/CXCR4 and epithelial to mesenchymal transition markers

• Auteur / Autrice : Sébastien Albert
• Direction : Sandrine Faivre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bases Fondamentales de l'Oncogénèse
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transition épithélio-mésenchymateuse

Vimentine

Cellules souches mésenchymateuses

Tumeurs du larynx

Régulation de l'expression des gènes tumoraux

Récepteurs CXCR4

Résumé

Le pronostic des carcinomes épidermoïdes des voies aéro-digestives supérieures (VADS) reste sombre. L'environnement hypoxique de ces tumeurs est un facteur important d'agressivité tumorale, induisant l’activation de facteurs moléculaires tel que Taxe SDF-1/CXCR4. A partir de 47 pièces tumorales de patients opérés d'un carcinome épidermoïde de la langue, nous avons évalué par immunohistochimie (IHC) l'expression et la valeur pronostique de SDF-1/CXCR4, des marqueurs de la transition épithélio-mésenchymateuse (E-cadhérine et Vimentine) et du marqueur de rhypoxie CA9. L'expression de CXCR4 était significativement plus élevée dans les tumeurs de haut grade, dans les tumeurs présentant des métastases ganglionnaires, et dans celles présentant une invasion nerveuse histologique (p < 0. 05). Les tumeurs à forte expression de CXCR4 et/ou de la Vimentine étaient associées à une nette diminution de la survie globale. Nous avons ensuite étudié l'expression de ces mêmes facteurs dans des biopsies tumorales pré¬thérapeutiques de patients atteints de carcinome épidermoïde du larynx et/ou de l'hypopharynx et traités par une chimiothérapie d'induction. Au total 42 patients étaient répartis en groupes répondeur (n = 22) et non-répondeur (n = 20) à la chimiothérapie. Les niveaux d'expression élevés de SDF-1 et la perte de la E-cadhérine étaient statistiquement corrélés à une résistance à la chimiothérapie. En plus de sa valeur pronostique et prédictive de la réponse à la chimiothérapie, Faxe SDF-1/CXCR4 pourrait présenter un intérêt en tant que cible thérapeutique dans les carcinomes épidermoïdes des VADS.

The prognosis of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) remains poor with an overall 5-year survival of 60%. The hypoxic environment of these tumors is an important factor of aggressiveness, and promotes the emergence of aggressive molecular factors such as SDF-1/CXCR4. We first evaluated by immunohistochemical staining the expression and the prognostic value of SDF-1/CXCR4, of markers of epithelial-to-mesenchymal transition (E-cadherin and Vimentin) and a marker of hypoxia CA9, in resected tumors of 47 patients with squamous cell carcinoma of the mobile tongue. CXCR4 expression in primary tumor samples was significantly higher in patients with high-grade tumors, lymph node metastases, and microscopic nerve invasion (p≤0. 05). Tumors with high CXCR4 and/or Vimentin expression were correlated with poor overall survivaL In a second step, we investigated the expression of the same molecular factors in initial tumor biopsies prior to treatment, in patients with hypopharyngeal/laryngeal squamous cell carcinoma, treated by induction chemotherapy for laryngeal preservation. We included 42 patients, divided in responder (n=22) and non-responder (n=20) to chemotherapy. High expression levels of SDF-1 and loss of E-cadherin in cancer cells were shown to correlate with resistance to induction chemotherapy. In addition to its prognostic value and predictive value of response to chemotherapy, the SDF-1/CXCR4 axis could be of interest as a therapeutic target in HNSCC.